187429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzilidénszármazékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 429 2 15,61 g (0,109 mól) 4-klór-2-metil-fenolt, 15,37 ml (0,109 mól) trietil-amint és 150 ml diklór-metánt. A keveréket 40 °C-ig melegítjük és cseppenként 20 g (0,109 mól) 4-izopropil-benzoil-kloridot adunk hozzá. A forralást 8 óráig folytatjuk, majd a keveréket szárazra pároljuk, diklór-metánnal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot pentánból átkristályosítjuk. Fehér, 61-62 °C-on olvadó kristályokat kapunk [(3) vegyület]. Bő nyakú Erlenmeyer-lombikba bemérünk 30 g (0,103 mól) (3) képletű vegyületet. Keverés közben a reakciókeveréket 90 'C-ra melegítjük és 10 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Lehűtjük 50 °C-ra, hozzáadunk 100 ml folyékony nitrogént és 10 percig keverjük. Port kapunk, melyet 200 g jég és 100 ml tömény sósavoldat keverékében kicsapunk. Diklór-metánnal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen átszűrve tisztítjuk. Sárga olajat kapunk (cím szerinti tennék) taD-5] = 1.619 2. 4-{[(5-Klór-2-hjdroxi-3-metil-fenil)-(4'-izopropil-fenil)-metilén]-amino}-butánamid. 500 ml-es lombikba bemérünk 6 g (0,02 mól) (5- klór-2-hidroxi-3-metil-fenil)-(4'-izopropil-fenil)metanont, 3,86 g (0,031 mól) gabamid-hidrokloridot, 5,63 ml 30%-os metanolos nátrium-metilátoldatot, 100 ml metanolt és 200 ml etanolt. A keveréket 60 “C-ra melegítjük és vákuumban bepároljuk. 300 ml izopropanolt adunk hozzá, a keveréket 4 óráig forraljuk, majd szárazra pároljuk, vízzel mossuk, diklór-metánnal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. A cím szerinti termék olvadáspontja 168-169 °C. 9. példa 6- {[ (5-Klór-2-hidroxi-3-metil~fenil) - - (4'-klór-fenil) -metilén ]-amino}-hexánsav (X, = 5-C1; X2 = 4-CI; X3 = H; R = OH; n = 5) 1 literes lombikba bemérünk 42,17 g (0,15 mól) (5-klór-2-hidroxi-3-metil-fenil)-(4'-klór-fenil)metanont, 8,1 g (0,15 mól) nátrium-metilátot és 19,68 g (0,15 mól) 6-amino-hexánsavat. A keverékhez 400 ml toluolt és 100 ml metanolt adunk, fokozatosan felmelegítjük és a képződött azeotrópot ledesztilláljuk, majd Dean-Stark-csapdát alkalmazva a toluol visszafolyási hőmérsékletén 6 óráig forraljuk. Szárazra pároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük és a szilárd anyagot leszűrjük. Az utóbbit vízben oldjuk és citromsavval pH 4-ig megsavanyítjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, kloroformban oldjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A vegyületet ciklohexán/benzol elegyből átkristályosítjuk. A szilárd anyagot ismét diklórmetánban oldjuk, az oldatot szilikagéloszlopon tisztítjuk, diklórmetánnal majd diklór-metán/etilacetát 80 :20 eleggyel eluálva. A bepárlás után kapott szilárd anyagot megszárítjuk; olvadáspont 102,5-103 °C. 10. példa 6-{f ( 5-Klór-2-hidroxi-3-metil~fenil)- (4' -klór-fenil) -metilén ]-amino}-hexánamid (X, = 5-C1; X2 = 4-CI; X3 = H; R = NH2; n = 5) Erlenmeyer-lombikba bemérünk 17,7 g (0,045 mól) 9. példában előállított savat és 200 ml tetrahidrofuránt. Az oldathoz kis részletekben 8 g (49,5 millimól) karbonil-diimidazolt adunk és 4 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után az oldatot ammóniával telítjük és 2 óráig keverjük. Szárazra pároljuk, víz és kloroform keverékében felvesszük, a szerves fázist dekantáljuk, vizes hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott vegyületet izopropil-éter/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk; olvadáspont 160-161°C. 11. példa ll-{[( 5-Klór-2-hidroxi-3-metil-fenil) - - (4’-klór-fenil) -metilén]-amino}-undekánsav és nátriumsója (X, = 5-C1; X2 = 4-CI; X3 = H; R = OH és ONa; n = 10) Mágneses keverővei és desztilláló feltéttel (vagy Dean-Stark-csapdával) ellátott Erlenmeyerlombikba bemérünk 0,83 g (36 millimól) nátriumot és 500 ml vízmentes etanolt. A reakció lezajlása után hozzáadunk 7,17 g (35,6 millimól) 11-aminoundekánsavat és 10 g (35,6 millimól) (5-klór-2- hidroxi-fenil)-(4'-klór-fenil)-metanont. Lassan ledesztillálunk 300 ml etanolt, majd ugyanannyi vízmentes etanolt adunk hozzá és ezt a műveletet megismételjük. Szárazra párolás után a maradékot 200 ml vízben oldjuk, az oldatot citromsavval pH 4-ig megsavanyítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat „Kieselgel 40” (Merck) oszlopon tisztítjuk diklór-metán/éter 9 : 1 eluenst használva, majd a bepárolt anyagot ciklohexánból átkristályosítjuk; a sav olvadáspontja 98-99 °C. Nátrium-metilát-oldatot készítünk 0,347 g (15,07 millimól) nátrium és 50 ml tiszta metanol reagáItatásával. Ezt az oldatot a fentebb előállitott sav (7g, 15,07 millimól) 100 ml tiszta metanollal készült oldatához adjuk. A metanol lepárlása után a visszamaradt nátriumsót izopropanol/etanol 9 : 1 elegyből átkristályosítjuk. A terméket éterrel mossuk ás 8 óráig vákuumban 100 *C-on szárítjuk; olvadáspont 255-260 °C (bomlás). A következő táblázatban a fenti példák szerint előállított találmány szerinti vegyületeket soroljuk fel: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
