187429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzilidénszármazékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 429 2 A találmány benzilidénszármazékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. A találmány szerinti benzilidénszármazékok 1 általános képletűek, ahol n jelentése 1 és 12 közötti egész szám, R amino-, hidroxilcsoportot, OM általános képletű csoportot - melyben M alkáli- vagy alkáliföldfématom -, X2 hidrogén-, halogénatomot, metoxicsoportot vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent és Xj és X3 mindegyike egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent. A találmány szerinti eljárással előállitott előnyös vegyületek I bisz általános képletűek, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti, és különösen azok a vegyületek, amelyekben X, klóratomot vagy metilcsoportot, X2 klóratomot, metil-, etil-, izopropil- vagy butilcsoportot, vagy metoxicsoportot és X3 hidrogénatomot jelent. E vegyületek közül legelőnyösebbek azok, ahol n = 3, R jelentése a fenti, X, klóratomot vagy metilcsoportot, X2 klóratomot vagy metilcsoportot és X3 hidrogénatomot jelent. A találmány szerint a fenti vegyületeket a következőképpen állítjuk elő: Egy II általános képletű benzofenonszármazékot valamely III általános képletű, adott esetben sóformájú vegyülettel, mint hidrokloriddal - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - reagáltatunk 20-120 °C hőmérsékleten, oldószerben, mint metanolban, etanolban vagy metanol/toluol elegyben, bázis jelenlétében. A kiindulási benzofenonszármazékokat az 1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Az alábbi példák a találmány bemutatására szolgálnak. 1. példa 3- {[ (5-Klór-2~hidroxi-3-metil-fenil) - - ( 4'-klór-fenil) -metilén ]-amino}~propánsav (X, = 5-C1; X2 = 4'-Cl; X3 = H; R = OH; n = 2) A) (5-Klór-2-hidroxi-3-metil-fenil)-(4'-klórfenil)-metanon. 13,6 g 4-kIór-2-metil-fenolt 15 g 4-klór-benzoilkloriddal reagáltatunk 13 ml trietil-amin jelenlétében, 800 ml diklór-metánban. Az 1 képletű köztiterméket kapjuk, melyet 20 g aluminium-trikloriddal reagáltatunk 160 °C hőmérsékleten. A kívánt ketonszármazékhoz jutunk, melynek olvadáspontja 41,2 °C. B) (5-Klór-2-hidroxi-3-metil-fenil)-(4'-klórfenilj-metanont (98,4 g, 0,35 mól), nátrium-metilátot (19 g, 0,35 mól) és beta-alanint (31,2 g, 0,35 mól) adunk 2 liter toluol és 0,5 liter metanol elegyéhez. A keveréket fokozatosan melegítjük és a temer elegyet ledesztilláljuk (62 °C). Dean-Starkcsapda alkalmazása után az elegy hőmérsékletét a toluol visszafolyási hőmérsékletén tartjuk 6 órán át. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot éterrel eldörzsöljük és leszűrjük. A szilárd anyagot 1,5 liter vízben oldjuk. A vizes oldatot citromsavval pH 4-ig megsavanyitjuk. A képződött szilárd anyagot leszűrjük, majd kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot petroléterrel eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk. A cím szerinti sav olvadáspontja 137,5-138 'C. 2. példa 3- {f (5-Klór-2-hidroxi~3-metil-fenil)■ ( 4'-klór-fenil) -metilén ]-amino}-propánamid (X, = 5-C1; X2 = 4'-CI; X3 = H; R = NH2; n = 2) Elszívófülke alatt, keverés k özben lassan karbonil-diimidazolt (5,56 g, 31,2 millimól) adunk az 1. példában kapott sav (11 g, 31,2 millimól) 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához. A keverést 1,5 óráig környezeti hőmérsékleten folytatjuk, majd az oldatot 100 ml ammónium-hidroxidba öntjük és a keveréket az ammónia elpárolgásáig (körülbelül 3 óra) keverjük. A maradékot vákuumban szárazra pároljuk. Az üledéket diklórmetánban oldjuk, vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Bepárlás útján szilárd anyagot kapunk, melyet oszlopon kromatografálunk (szilikagél, etil-acetát). A kapott szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítva sárga szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 162-163 °C. 3. példa 4- {[( 5-Klór-2-hidroxi-3-metil-fenil) -- ( 4'-klór-fenil) -metilén ]-amino}-butánamid (X; = 5-C1; X2 = 4'-Cl; X3 = H; R = NH2; n = 3) 4-Amino-butánamid-hidrokloridot (gabamidhidroklorid) (1,97 g, 14,2 millimól) és nátriummetilátot (0,79 g, 14,6 millimól) 500 ml metanolban oldunk és az oldathoz (5-kllór-2-hidroxi-3-metilfenil)-(4'-klór-fenil)-metanont (4g, 14,2 millimól), majd 200 ml etanolt adunk. A keveréket szárazra pároljuk, a maradékhoz 600 ml etanolt adunk, majd szárazra pároljuk. Az utóbbi műveletet ötször megismételjük. A szilárd anyagot diklór-metánban oldjuk, az oldatot vizzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat petroléteirből átkristályosítjuk. A sárga kristályokat leszűrjük, éterrel mossuk és aktiv szénnel való kezelés után etil-acetátból átkristályosítjuk. Olvadáspont 155-156 °C. 4. példa 4- {[ (5-Klór-2-hidroxi-3-melil-fenil) - - (4'-klór-fenil)-metilén ]-amino}-butánsav (X, = 5-C1; X2 = 4'-Cl; X3 = H; R = OH; n = 3) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
