187424. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidinil-ecetsavak előállítására
1 187 429 2 val Ph= 1-ig savanyítjuk és 1 x 100, majd[ 2 x 50 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradék olajat éterrel eldörzsölve kristályosítjuk. ‘ Kitermelés: 15 g (36%). transz-1-(2,4-dimetoxibenzil)-3-etil-4-oxo-2-azetidinkarbonsav. Op.: 122-123 °C (2-propanol). Elemanalízis a Ci5H19N05 (293,31) összegképletre: számított%:C61,42; H6,53; N4,78; talált%: C61,64; H6,47; N4,67. ‘H-NMR (CDC13): 80,961 (3H, J = 7,0Hz), 1,50-1,95 m (2H), 3,10-3,30 m (1H), 3,62 d (1H, J = 2,2 Hz), 3,77 s (3H), 3,78 s (3H), 4,16 + 4,67 ABq (2H, J = 15 Hz), 6,36-6,52 m (2H), 7,12 d (1H, J=5> Hz), 8,85 s (1H). c) 14,65 g (50 mmól) a 3b) példa szerint előállított transz-1 -(2,4-dimetoxi-benzil)-3-etil-4-oxo-2- azetidinkarbonsav 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 7,3 ml (52,5 mmól) trietilamint adunk és az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 5,0 ml (52,5 mmól) etil-(klór-formiát)-ot adagolunk. Az elegyet - 15 °C-ra hűtjük és 20 percig ezen a hőfokon keverjük, majd argongáz atmoszférában a képződött trietil-aminsót kiszűrjük. A szűrlethez 22,5 g (150 mmól) diazo-metán 230 ml hideg éteres oldatát adjuk. Az oldatot keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 2 óra után az elegyet szárazra pároljuk. A bepárlási maradék egy termékkeverék, mely főtömegében transz-4-(diazo-acetil)-1 -(2,4-dimetoxibenzil)-3-etil-2-azetidinont, és kevés metil-[transzl-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-etil-4-oxo-2-azetidinkarboxilát]-ot is tartalmaz. A keverék tisztítás nélkül felhasználható a 3. példa kiindulási anyagául. Kívánt esetben azonban a bepárlási maradék benzolos oldatát oszlopkromatografáljuk (Adszorbens: Kieselgel 60, 0 0,063-0,200 mm; eluálószer: benzol-aceton 7 : 2.) Kitermelés: 9,2 g (59%) transz-4-(diazo-acetil)-l(2,4-dimetoxi-benzil)-3-etil-2-azetidinon. IR (film): 2200, 1750, 1650 cm”1. >HNMR (CDCI3): 50,951 (3H, J = 7,0Hz); 1,5-2,0 m (2H); 2,93-3,12 m (1H), 3,52 d (1H, J = 2,2 Hz); 3,76 s (3H); 3,78 s (3H); 4,14 és 4,60 (2H, AB; J= 14,3 Hz); 5,33 s (1H); 6,36-6,52 m (2H); 7,13 d (1H, J = 9Hz). 4. példa Dietil[ 1 -(2,4-dimetoxi-benzil)-3-metil-4-oxo-2,2- azetidin-dikarboxilát] 95 g (0,292 mól) dietil-[N-(2,4-dimetoxi-benzil)aminomalonát]-ot 350 ml vizmentes dietil-éter és 47,0 ml (33,8 g; 0,336 mól) trietil-amin elegyében oldunk és külső, szárazjeges hűtés közben 70 g (0,409 mól) 2-bróm-propionsavkloridot csepegtetünk hozzá úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete - 30 és - 20 °C között legyen. Beadagolás után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, 2 x 50 ml abszolút éterrel mossuk. Az egyesített éteres anyalúghoz 70,0 ml (50,4 g; 0,500 mól) trietil-amint adunk és az elegyet 6 órán át forraljuk. A kivált kristályos anyagot hidegen kiszűrjük, és az anyalúgot először 150 ml vízzel, majd 130 ml víz és 20 ml tömény sósav elegyével, és végül kétszer 150 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist magnéziumszulfáttal vízmentesitjük, és szűrés után bepároljuk. A maradék olajat 50 ml éterrel eldörzsölve kristályosítjuk. Kitermelés: 66 g (60%) cím szerinti vegyület OP.: 65 °C (etilacetát-petroléter). Az előállított vegyületből a 3b, 3c, és 3. példában leírtakkal analóg módón [transz-1-(2,4-dimetoxibenzil)-3-metil-4-oxo-2-azetidinil]-ecetsavat állítunk elő. 5. példa Dietil-[N-,(2,4-dimetoxi-benzil)-N-(2-brómizovaleril)-amino-malonát] 84 g (0,258 mól) dietil-[(2,4-dimetoxi-benzilamino)-malonát--ot 300 ml benzol és 43,5 ml (0,310 mól) trietil-amin elegyében oldunk és külső jeges-vizes hűtés és erős keverés közben hozzácsepegtetünk 61,8 g (0,310 mól) 2-bróm-izovaleriánsavkloridot. Fél órát hidegen, azután fél órát szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd 200 ml vízzel, 180 ml víz és 20 ml tömény vizes sósav elegyével, majd ismét 200 ml vizzel kirázzuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 ml 2- propanolból kristályositjuk. Kitermelés: 76,9 g (61%) cím szerinti vegyület Op.: 68-69 °C (2-propanol) Elemanalízis a C21H30BrNO7 (488,37) összegképletre: számított%:C51,64; H6,19; N2,87; talált0/: 051,38; H5,95; N2,92. 1 H-NMR (CDCI3): 51,00 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,11 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,21 (t, 6H, J = 7Hz); 2,18-2,60 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 3,95-4,32 (m, 5H), 4,47 + 4,79 (ABq, 2H, J = 17,5 Hz); 4,98 (s, 1H); 6,38-6,57 (m, 2H); 7,23 (d, 1H, J=10Hz). 6. példa Dietil-[ 1 -(2,4-dimetoxi-benzil)-3-( 1 -metil-eti!)-4- oxo-2,2-azetidindikarboxilát] 76,9 g (0,157 mól), az 5. példa szerint előállított dietil-[N-(2,4-dimetoxi-benzil)-N-(2-bróm-izovaleril)-amino-malonát]-ot 44 ml (0,314 mól) trietilamin jelenlétében 300 ml vízmentes benzolban 30 órán át forralunk. Az elegyet kétszer 250 ml vízzel, majd háromszor 200 ml híg vizes sósav-oldattal (víz és tömény sósav 8 : 2 arányú elegye), majd ismét 250 vízzel kirázzuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott termék lassan kristályosodik. Kitermelés: 62,2 g (97%) cím szerinti vegyület. Op.: 42-44 °C (metanol-víz). Elemanalízis a C21H29N07 (407,45) összegképletre: számított%:C61,90; H7,17; N3,44; talált%: C61,77; H7,21; N3,20. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
