187424. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidinil-ecetsavak előállítására
1 187 429 2 A találmány tárgya eljárás az új, X általános képletü vegyületek előállítására. Ebben a képletben R eltávolítható, amidcsoportot védő szubsztituensként fenilcsoportot, vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoportot, és R1 hidrogénatomot, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az előállított új vegyületek a thienamycin és rokonvegyületei racém intermedierjei, melyekből pl. a ( ± jthienamycin és PS-5 a 3/3 ábrán szemléltetett módon állíthatók elő. A thienamycin széles hatásspektrumú antibiotikum, melynek mikrobiológiai úton való előállítását a 3 950 357 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, szintézisét pedig a 2 751 597 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat ismerteti. A fenti szintézis kezdőlépése 10% alatti kitermeléssel megy végbe, s emiatt az eljárás rendkívül gazdaságtalan. A hasonló hatású PS-5 és rokonvegyületei mikrobiológiai előállítását az 5 4151-598 sz. japán szabadalmi leírás, szintézisüket pedig, mely gyenge kitermeléssel oldható meg, Kametani és munkatársai ismertették. [J. Chem. Soc. Perkin I. 2228 (I981)]. Kísérleteink során azt találtuk, hogy a X általános képletü thienamycin-és PS-5-intermedierek az eddigieknél egyszerűbben állíthatók elő V általános képletü kiindulási anyagokból. Alternatív megoldásként a VIII általános képletü vegyületekből is előállítottuk a terméket. Az V és VIII általános képletü vegyületek közül az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazókat külön bejelentésben védtük, de előállítás módjukat a jelen bejelentésben is példákkal szemléltetjük. Az R1 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó V általános képletü kiindulási anyagokat, valamint ezek (IV) általános képletü elővegyületét a jelen bejelentés ismerteti elsőként. Az említett vegyületekben R és R1 jelentése a X általános képletnél megadottal egyező és Z jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az új kiindulási anyagok előállítás módját a leírásban, illetve a példákban ismertetjük. A találmány tárgya tehát eljárás az új X általános képletü vegyületek előállítására - e képletben R eltávolítható, amidcsoportot védő szubsztituensként fenilcsoportot, vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoportot, és R1 hidrogénatomot, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - oly módon, hogy a,) egy V általános képletü vegyületet, ill. izomerkeveréket - ahol R és R1 jelentése a X általános képletnél megadottal egyező - elhidrolizálunk, és a kinyert VI általános képletü vegyületet - ebben a képletben R és R1 jelentése a X általános képletnél megadottal egyező - karboxilcsoportján aktivált formában diazometánnal reagáltatjuk, majd a kapott, adott esetben a VI általános képletü vegyület metilészterét is tartalmazó VII általános képletü vegyülettel - ahol R és R1 a fenti jelentésű - diazoketon átrendeződést végzünk víz jelenlétében, és a kapott X általános képletü terméket kinyerjük, vagy a2) egy VI általános képletü vegyületet karboxilcsoportján aktivált formában diazometánnal reagáltatunk, majd a kapott, adott esetben a VI általános képletü vegyület metilészterét is tartalmazó VII általános képletü vegyülettel - a VI és VII általános képletekben R és R1 a már megadott jelentésű - diazoketon átrendeződést végzünk víz jelenlétében, és a kapott X általános képletü terméket kinyerjük vagy a3) egy adott esetben a VI általános képletü vegyület metilészterét is tartalmazó VII általános képletü vegyülettel - ahol R és R1 a fenti jelentésű- diazoketon átrendeződést végzünk víz jelenlétében, és a kapott X általános képletü terméket kinyerjük, vagy b\) egy VII általános képletü vegyülettel - ahol R és R1 a már megadott jelentésű - önmagában ismert módon diazoketon átrendeződést végzünk 1-4 szénatomos alkanol jelenlétében és a kapott IX általános képletü vegyületet - ahol R és R1 a fenti jelentésű és Z 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent- elhidrolizáljuk és a kapott X általános képletü terméket kinyerjük, vagy b2) egy IX általánosképletű vegyületet elhidrolizálunk és a kapott X általános képletü terméket kinyerjük, vagy c) egy VIII általános képletü vegyületet - ahol R és R1 az X általános képletnél megadottal egyező jelentésű - 1-4 szénatomos alkanollal és sósavgázzal reagáltatunk és a kapott IX általános képletű vegyületet elhidrolizáljuk, majd a kapott X általános képletü terméket kinyerjük. A találmány szerinti a) eljárás értelmében V általános képletü vegyületből, ill. izomer-keverékből indulunk ki, melyeket a következőképpen állítunk elő: Első lépésben egy I általános képletü dialkil[(szubsztituált amino)-malonát]-ot - ahol R és Z a már megadott jelentésű - egy II általános képletü acilezőszerrel reagáltatunk. A II általános képletben R1 jelentése a X általános képletnél megadottal egyező, és X1 valamint X2 azonos vagy különböző halogénatomot jelent. Az első lépés termékét (III általános képletü vegyület) ezután valamely savmegkötő, előnyösen valamely tercier amin jelenlétében ciklizáljuk a IV általános képletü vegyületté. A IV általános képletü vegyületeket először alkálifém-halogeniddel, előnyösen nátrium-, vagy litiumkloriddal piridin, kinolin, ezek homológjai vagy keverékei, vagy együttesen dimetilszulfoxid és víz jelenlétében V általános képletü vegyületté reagáltatjuk. A V általános képletü észterek esetében ha R1 = H, akkor egy vegyület keletkezik, ha R1 = 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor cisz és transz izomerek keverékét kapjuk. Utóbbi esetben az izomer keveréket vagy szétválasztjuk, és a transz izomerből állítjuk elő a megfelelő VI általános képletü savat, vagy az izomerkeveréket használjuk a találmány szerinti a) eljárás kiindulási anyagaként. Az V általános képletü izomerkeveréket kívánt esetben kromatográfiásan választhatjuk szét. (Ad-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
