187417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spergualin-származékok előállítása sóik formájában
1 2 187 417 oldhatóságát figyelembe véve az alkalmazható ol- ’ dószerekre példaként az N,N-dimetil-formamidot említhetjük. A reakcióhőmérséklet rendszerint szobahőmérséklet és 100 °C között változhat. A reakcióidő a reakcióhőmérséklettől függően néhány óra 5 és néhány nap között változhat. Az (Id) általános képletű vegyületekből a 15- helyzetü hidroxilcsoport dezoxidálása útján is előállítható (If) általános képletű vegyületeket előnyösen azonban az (le) általános képletű vegyületek- 10 bői, azok kettőskötésének redukálása útján állítjuk elő. A kettőskötés redukálását szokásos módon, például katalitikus redukcióval végezzük. Ha az amino- és iminocsoportok védőcsoportja araloxikarbonilcsoport, akkor a kettős redukálást és a 15 védőcsoportok eltávolítását egyidejűleg katalitikus redukálással végezhetjük. Ha valamely (Ib) általános képletű alkoxi-etánamid-származék R’ csoportja benzilcsoport, akkor a benzilcsoportot katalitikus redukálással eltávolít- 20 hatjuk és igy a megfelelő (la) általános képletű hidroxi-etánamid-szarmazékká alakíthatjuk úgy, hogy a 11-helyzetben a konfiguráció változatlan marad. Ebben az esetben a védőcsoportként használt aralkoxi-karbonilcsoport elávolítása céljából 25 végzett katalitikus redukálás atmoszférikus nyomáson alacsony reakciósebességgel megy végbe, viszont kielégítő eredményeket kapunk csökkent reakcióidővel, ha a reagáltatást vizes-ecetsavas oldatban hajtjuk végre megnövelt nyomáson, azaz 30 néhány atmoszféra és néhány tíz atmoszféra közötti nyomáson. Az (la) általános képletű végtermékek előállításához kiindulási anyagként használt (II) általános képletű omega-guanidino-zsírsav-amidokat - a 35 képletben Y és n jelentése a korábban megadott - következőképpen állíthatjuk elő.. (i) Az Y helyén — CH2CH2 — csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítása. Ezek a vegyületek a (Ha) általános képlettel - a 40 képletben n értéke a korábban megadott - jellemezhetők. A (Ha) általános képletű telített omegaguanidino-zsírsav-amidok ismert vegyületek és kereskedelmi forgalomban beszerezhető nyersanyagokból ismert reakciókban állíthatók elő. így pél- 45 dául úgy járunk el, hogy valamely (V) általános képletű omega-amino-zsírsav - a képletben n értéke a korábban megadott - aminocsoportjára védőcsoportot viszünk fel, majd a karboxilcsoportot észterezzük, a kapott észtert ammóniával kezelve 50 amiddá alakítjuk, az amino-védőcsoportot eltávolítjuk és az aminocsoportot guanidinocsoportá alakítjuk. A (Ila) általános képletű'vegyületek úgy is előállíthatok, hogy egy diamint egy megfelelő (IV) álta- 55 lános képletű nitril-származékká - a képletben n értéke a korábban megadott - oxidáljuk, majd a nitrilcsoportot hidrolizálva amidot képzünk és végül az aminocsoportot zsírsavcsoporttá alakítjuk. A (Ha) általános képletű telitett omega-guanidino- 60 zsírsav-amidokra példaképpen megemlíthetjük a 4-guanidino-butánamidot, 5-guanidinó-pentánamidot, 6-guanidino-hexánamidot, 7-guanidinoheptánamidot, 8-guanidino-oktánamidot, 9-guanidino-nonánamidot, 10-guanidino-dekánamidot és a 11-guanidino-undekánamidot. (ii) Az Y helyén — CH(OH — CH2 — csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítása Ezek az omega-guanidino-béta-hidroxi-zsírsavamid-származékok a (Ilb) általános képlettel - a képletben n értéke a korábban megadott-jellemezhetők és különböző ismert módszerekkel állíthatók elő. így például úgy járunk el, hogy valamely(VII) általános képletű omega-ammo-zsírsav-származék - a képletben n értéke a korábban megadott - aminocsoportjára védőcsoportot viszünk fel, ezután ajáncot két további szénbatommal megnöveljük, a kapott vegyületet a béta-hidroxi-karbonsavszármazékok előállítására szokásosan alkalmazott reakciósorozattal béta-hidroxi-zsírsav-amiddá alakítjuk, a védőcsoportot az aminocsoportról lehasítjuk és végül az aminocsoportot guanidinocsoporttá alakítjuk. Az eljárást részletesen' fogjuk majd később kivitel példában ismertetni. Egy (Ilb) általános képletű vegyület úgy is előállítható, hogy egy (VII) általános képletű omegaamino-zsírsav-származék aminocsoportját egy amino-védőcsoporttal, így például benziloxikarbonilcsoporttal védjük, a zsírsav-származékot ezután reakcióképes származékká, például savimidazoliddá alakítjuk, az igy kapott reakcióképes származékot a Buletin de la Société Chimique de France, 945 (1964) szakirodalmi helyen ismertetett (Vili) képletű monoetil-malonát-magnéziumenoláttal kondenzáljuk, egy így kapott (IX) általános képletű béta-ketoészter - a képletben X’ jelentése amino-védőcsoport, míg n értéke az korábban megadott - ketonős karbonilcsoportját redukáljuk, a kapott béta-hidroxi-ósztert ammóniával kezelve amiddá alakítjuk, az amino védőcsoportot eltávolítjuk és végül az aminocsoportot guanidinocsoporttá alakítjuk. Az így előállítható (Ilb) általános képletű vegyületekre példaképpen,megemlíthetjük a 4-guanidino-3-hidroxi-butánamidot, 5-guanidino-3-hidroxi-pentánamidot, 6-guanidino-3- hidroxi-hexánamidot, 7-guanidino-3-hidroxiheptánamidot, 8-guanidino-3-hidroxi-oktánamidot és a 9-guanidino-3-hidroxi-nonánamidot. (S)-7-guanidino-3-hidroxi-heptánamid előállítható úgy is, hogy a (XII) képletű spergualint savval vagy bázissal hidrolizálásnak vetjük alá. A (XII) képletű vegyületet a Bacillus genushoz tartozó mikroorganizmus, például a FERM-P5230 vagy ATCC31192 deponálási számú Bacillus BMG162-aF2 tenyésztése útján kapott fermentléből különíthetjük el. Előállíthatjuk továbbá a Journal of Antibiotics, 34. 1625 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett szintetikus módszerrel úgy, hogy L-lizinből Arndt-Eistert reakcióban [Journal of Organic Chemistry, 17. 347 (1952)] (S)-3,7-diaminoheptán-karbonsavat állítunk elő, a béta-aminocsoportot salétromsavval dezamináljuk, a karboxilcsoportot amidcsoporttá alakítjuk és végül az aminocsoportot guanidinocsoporttá alakítjuk. (iii) Az Y helyén—CH=CH—csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítása Ezek az omega-guanidino-alfa,béta-telítetlenzsirsav-amidok a (IIc) általános képlettel - a kép13
