187417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spergualin-származékok előállítása sóik formájában
1 187 417 2 Megjegyzés: * Átlagos letális dózis egyszeri beadásnál ** Maximális értéke annak az összadózisnak, amely nem okoz halált, ha 6 egymást követő napon át naponta az egérnek állandó mennyiségű (egységnyi testsúlyra vonatkoztatva) hatóanyagot adunk be. A fentiekben ismertetettből tehát látható, hogy a találmány szerinti előállított (I) általános képletű vegyületek karcionasztatikus vegyületekként használhatók. A korábbiakban felsorolt vegyületek mindegyike kiváló növekedésgátló hatást fejt ki egér L—1210 leukémia sejtek vonatkozásában. Ezek közül a vegyületek közül különösen azok hatásosak, amelyek (I) általános képletben R hidrogénatomot vagy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy helyettesítetlen benzilcsoportot jelent, n értéké 1 és 6 közötti egész szám, azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelentése — CH(OH) — CH2 — csoport, akkor R jelentése hidrogénatomtól eltérő. Implantált rákban szenvedő egereknél kiváló terápiás hatást fejtettek ki továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxilesoporttal helyettesített, 1 vagy 2, előnyösen 1 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és n értéke 4, 5 vagy 6. Ezek közül a legutoljára említett vegyületek közül az R helyén metilcsoportot tartalmazónak a kémiai stabilitása is kiváló, így a 9., 19. és 22. vegyületek a leginkább előnyösek. A követklezőkben a találmány szerinti eljárást ismertetjük részletesen. Bár szerves oldószerekben is végrehajtható, valamely (II) általános képletű omega-guanidino-zsírsav-amid a (III) általános képletű dihidroxi-etánamid kondenzálását általában kis mennyiségű víz jelenlétében végezzük, minthogy mindkét vegyületet rendszerint savvaddíciós só formájában használjuk, és ezek vízben jól oldódnak. Ha szerves oldószert kell használnunk, akkor célszerűen acetont vagy dimetil-formalmidot használunk, de a kondenzálást rendszerint kis mennyiségű viz jelenlétében, szerves oldószerek alkalmazása nélkül hajtjuk végre. Az alkalmazott vízmenynyiségnek legalább a kiindulási anyagok feloldásához elegendőnek kell lennie. Általában egy mól (II) általános képletű omega-guanidino-zsírsav-ámidra vonatkoztatva 2-60 mól, előnyösen 4-40 mkól vizet használunk. Minthogy a (II) és a (III) képletű vegyületeket rendszerint savaddíciós só formájában hasznosítjuk, nincs szükség sav adagolására a reakcióelegyhez. Ugyanakkor azonban a kondenzációs reakció hozamának javítása céljából előnyös savkatalizátorok közé tartoznak szervetlen savak, például sósav, kénsav, foszforsav és bórsav valamint szerves savak, például az ecetsav, citromsav, borkősav, borostyánkősav, glutársav és az dipinsav,. Előnyös egy dikarbonsav például glutársav alkalmazása. Az alkalmazott savmennyiség I mól (II) általános képletű omega- guanidino-zsírsavamidra vonatkoztatva 0-10, előnyösen 0,5-4 mól. A reakcióhőmérséklet 0 °C és 100°C közötti lehet rendszerint szobahőmérséklettől függően változik. A hozam növelése céljából előnyös az 1-2 napos reakcióidő. Bár a (II) általános képletű omegaguanidino-zsírsav-amidnak a (III) képletű dihidroxi-etánamidra vonatkoztatott mólaránya nem lényeges, általában az utóbbiból 0,5-4 mólt, előnyösen 0,8-1,5 mólt használunk 1 mól előbbire. így egy (la) általános képletű vegyületet - a képletben Y és n jelentése a korábban megadott -, vagyis egy, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk. Az R helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek valamely (la) képletű vegyület 11-helyzetű hidroxilcsoportjának egy megfelelő alifás alkohollal, diazoparaffinnal vagy benzilalkohollal végzett alkilezése útján állíthatók elő. (la) általános képletű vegyületként használhatunk tehát az előzőekben ismertetett kondenzáció útján kapott vegyületet vagy mikrobiális tenyésztéssel kapott fermentléből elkülönített spergualint. Az alkilezéssel kapott vegyületek az (Ib) általános képletű N-[4-(3-amino-propil)-amino-butil]-2- (omega-guanidino-zsírsav-amido)-2-alkoxi-etánamid-származékok - a képletben Y és n jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg R’ jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy helyettesítetlen benzilcsoport. Az alkilezést a következőképpen hajtjuk végre. Valamely (la) általános képletű vegyület és egy alkohol közötti reakciót rendszerint egy savas katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót megelőzően az (la) általános képletű vegyületek guanidino- és aminocspportjait - ha nem is szükségszerűer - megvédhetjük. Az alkohol a (IV) általános képlettel - a képletben'R’ jelentése az (Ib) általános képletnél megadott - jellemezhető. Az ilyen alkoholok közé tartoznak rövidszénlkáncú alkanolok, például metanol, etanol, propanol és butanol; glikolok, például etilén-glikol és propilén-glikol, valamint benzilalkohol. A reagáltatást előnyösen magét a (IV) általános képletű alkoholt mint oldószert használva hajtjuk végre, bár használhatunk egy közömbös oldószert is. Az alkalmazható savas katalizátorok közé tartoznak szervetlen savak, például sósav és a kénsav, szerves savak, például az ecetsav és a p-toluol-szulfonsav, valamint kationcserélő gyanták. A reakcióhőmérséklet 0 °C és 100 °C közöztt, rendszerint 80 °C között változhat, előnyösen szobahőmérséklet megfelelő. A reakcióidő a reakcióhőmérséklettől függően változhat. így 1 óra és 10 nap közötti lehet, előnyösen 1-2 nap. Ha valamely (la) általános képletű hidroxietánamid-származéknak egy (IV) általános képletű alkoholban alacsony az oldékonységa, akkor a hozam növelése céljából előnyösnek bizonyul az (la) általános képletű vegyület amino-és iminocsoportjainak védőcsoportokkal való megvédése. Alkalmas védőcsoportok kiválaszthatók a szakirodalomban, például a Mcomie, J. F. W. szerkesztésében 1973-ban New York-ban megjelent „Protective Groups in Organic Chemistry” c. könyvben ismertetettek alapján. Amino-védőcsoportokat hasznosí hatjuk. Az egyvegyértékű védőcsoportokra példaképpen a benziloxi-karbonil-, 4-metoxi-benzil-11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
