187399. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolil-propanol-származékok előállítására 187403 Poli(vinil-klorid) vagy poliolefin tartalmú kompozíció
1 2 187 399 Az 1. és 2. táblázat adataiból megállapítható, hogy az (I) általános képletű imidazolil-propanolszármazékok kiváló gombaellenes hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű imidazolil-propanol- 5 származékok további előnyös tulajdonsága, hogy toxicitásuk csekély. A vegyületek egereken, orális adagolás esetén meghatározott LD5 „-értéke meghaladja az 500 mg/kg-ot. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületeket kedvezően alkal- 10 mázhatjuk a gyógyászatban és a mezőgazdaságban gombaellenes hatóanyagokként. Az (I) általános képletű imidazolil-propanolszármazékok és azok savaddíciós sóit ismert gyógyszertechnológiai eljárásokkal, a szokásos hordozó-, 15 hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké (például parenterálisan, orálisan vagy helyileg adagolható kompozíciókká) alakíthátjuk. A gyógyászati készítmények például szilárd kompozíciók (így tabletták, kapszulák, por- 20 készítmények vagy granulátumok) vagy folyékony kompozíciók (így szuszpenziók, emulziók vagy oldatok) lehetnek. A hatóanyagok szükséges dózisa az adagolás módjától és a kezelendő rendellenességtől függően változhat. A humán gyógyászatban 25 a hatóanyagokat rendszerint 10 mg és 5 g közötti napi dózisban használjuk fel. Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok sayaddíciós sóit a szokásos agrokémiai hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával me- 30 zőgazdasági célokra alkalmas gombaellenes kompozíciókká is alakíthatjuk. A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa, 550 mg (1,25 mólekvivalens) tiofenol 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmér- 40 sékleten 185 mg (1,25 mólekvivalens) nátriumhidridet (65%-os diszperzió) adunk. Az így kapott oldathoz, amely nátrium-tiofenoxidot tartalmaz, 1,079 g (1,0 mólekvivalens) 2-(2,4-diklór-fenil)-2- [(imidazol-1 -il)-metil]-epoxidot adunk, és az elegyet 45 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakció lezajlása után az elegyből csökkentett nyomásón ledesztilláljuk a dimetil-formamidöt, és a maradékot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot , vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A mara- 50 dékot éterben oldjuk, és az oldathoz füstölgő salétromsavat adunk. A kivált kristályokat leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. 1,32 g (74,7%) 2-(2,4- diklór-fenil)-1 -(imidazol-1 -il)-3-feniltio-2-propanol-nitrátot kapunk 158-160 *C-on olvadó, szinte- 55 len, prízmás kristályok formájában. A kiindulási anyagként felhasznált 2-(2,4-diklórfenil)-2-[imidazol-l-il)-metil]-epoxidot a következőképpen állítjuk elő: 5,55 g nátrium-hidrid (65%-os diszperzió) 200 ml 60 dimetil-szulfoxiddal készitett szuszpenziójához részletekben 33 g dimetil-oxo-szulfónium-metilidet adunk, és a kapott elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegybe 25,5 g 2,4-diklórfenil-[(imidazol-l-il)-metil]-keton 50 ml dimetil- 65 szulfoxiddal készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet 3 órán át 50 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 500 ml jeges vízbe öntjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 14,7 g (54,6%) 2-(2,4- dik lór-fenil)-2-[(imidazol-1 -il)-metil]-epoxidot kapunk 83-85 °C-on olvadó, színtelen, prízmás kristályok formájában. 2. példa 322 ing 3-metil-tiofenol 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 96 mg nátrium-hidridet (65%-os diszperzió) adunk szobahőmérsékleten. Az így kapott, nátrium-3-metil-tiofenoxidot tartalmazó oldathoz 538 mg 2-(2,4-diklór-fenil)-2- [(imidazol-l-il)-metil]-epoxidot adunk, és a kapott elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lezajlása után a dimetil-formamidot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot aceton és éter elegyéből átkristályosítjuk. 570 mg (72,5%) 2-(2,4-diklór-fenil)-l-(imidazol-1- il)-3-(3-metil-feniltio)-2-propanolt kapunk 140—141,5 'C-on olvadó színtelen tűkristályok formájában. 3-31. példa Az 1. vagy 2. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket: 3. példa: 2-(2,4-Diklór-fenil)-l-(imidazol-l-il)-3-(4- metoxi-feniltio)-2-propanol; op.: 137-138,5 °C. 35 4. példa: 2-(2,4-Diklór-fenil)-3-(4-fluor-feniltio)-l(imidazol-l-il)-2-propariol; op.: 161,5-163 °C. 5. példa: 3-(4-Klór-feniltio)-2-(2,4-díklór-fenil)-l(imidazol-l-il)-2-propanol; op.: 147-148 °C. 6. példa: 3-(4-Bróm-feniltio)-2-(2,4-diklór-fenil)-l(imidazol-l-il)-2-própanol; op.: 140-14KC. 7. példa: 2-(2,4-Diklór-fenil)-3-(2,4-diklór-feniltio)-l-(imidazol-l-il)-2-propanol; op.: 138-139 °C. 8. példa: 2-(2,4-Diklór-fenil)-3-(2,5-diklór-feniltio)-l-(imidazol-l-il)-2-propanol; op.: 161-162 °C. 9. példa: 3-Benziltio-2-(2,4-diklór-fenil)-l-(imidazol-l-il)-2-propanol; op.: 128-130 °C. 10. példa: 3-n-Butiltio-2-(2,4-diklór-fenil)-l(im idazol-l-il)-2-propanol; op.: 90-92 °C. 11. példa: 2-(2,4-Diklór-fenil)-l-(imidazol-l-il)-3- (4-piridil-tio)-2-propanol-nitrát; op.: 167-169 °C. 12. példa: 2-(2,4-Diklór-fenil)-l-(imidazol-l-il)-3- n-propil-tio-2-propanol; op.: 130-138 °C. 13. példa: 2-(2,4-Diklór-fenil)-l-(imidazol-l-il)-3- izopropil-tio-2-propanol; op.: 140-141 °C. 14. példa: 3-n-Butiltio-2-(2,4-diklór-fenil)-1-(im idazol-1 -il)-2-propanol-hidroklorid: op.: 143-144 °C 15. példa: 3-szek-Butiltio-2-(2,4-diklór-fenil)-l(imidazol-l-:l)-2-propanol; op.: 113-114 °C. 16. példa: 3-Izobutiltio-2-(2,4-diklór-fenil)-l(imidazol-l-il)-2-propanol; op.: 130-132 °C. 17. példa: 3-terc-Butiltio-2-(2,4-di klór-fenil)-1 -(imidazol-l-il)-2-propanol; op.: 196-197 °C. 18. példa: 2-(2,4-Diklór-fenil)-l-(imidazol-l-il)-3- n-pentil-tio)-2-propanol; op.: 104-105 °C. 5
