187397. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(acilamino-metil)-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására

1

187 397

2

10. példa

I-metil-2-[benzoil- (N-metil) -amino-metil]-S- jenil-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin előállítása

9,3 g l-metil-2-(benzoiI-amino-metil)-5-fenil-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint 100 ml tetrahidrofuránban oldunk és keverés közben szobahőmérsékleten 0,75 g nátrium-hidriddel (80%-os olajos diszperzió) elegyítünk. A reakcioelegybe 5 °C-on lassan 1,55 g metil-jodid és 10 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át 5 10 °C-on keverjük, majd toluol és jegesvíz hozzáadása után a szokásos módon feldolgozzuk. Olajos bázis alakjában 7,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Elemi analízis:

számított: C % = 78,30; H % = 6,57; N % = 10,96; talált: C % = 78,50; H % = 6,50; N % = 10,87.

Elektrontaszítási tömegspektrum:

A termék elektrontaszítási tömegspektrumát 70 eV feszültség mellett, 180 °C-os ionforráshőmérsékleten vesszük fel. A jelentkező 382 Molpik intenzitása 5% és az alábbi fragmenspikeket kapjuk: m/e 235 (100%), m/e 207 (22%), m/e 105 (36%) és m/e 77 (35%).

ÍR-spektrum: 1630 cm 1 (amid) 1620 cm 1 (imin)

Amid-NH -rezgést és Amid-I-rezgést nem tapasztaltunk.

11. példa-l-metil-2-( 2-klór-fenil-acetil-amino-metil)-5- jenil-1H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin előállítása

33.8 g l-metil-2-(amino-metil-5-fenil-lH-2,3- dihidro-l,4-benzodiazepin-dihidroklorid, 25,1 g trietilamin és 460 ml metilén-klorid oldatát keverés és jéghíítés közben 23,3 g 2-klói-fenil-acetil-klorid és 140 ml metilén-klorid oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jegesvízzel a szokásos módon feldolgozzuk. 54,2 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk, melyet 200 ml éterrel és 50 g y-kaolinnal kezelünk. A tisztított cím szerinti

vegyületből 17,5 g l-metil-2-(2-klór-fenil-acetiI- amino-metil)-5-fenil-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-hidrokloridot kapunk. Op.: 163-164,5 *C.

5

12. példa

l-metil-2- (3-fenil-propionil-amino-metil) -5-fenil-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin előállítása

10. 14,5 g 3-fenil-propionsavat 250 ml metilén-kloridban oldunk és 14,5 ml trietilaminnal elegyítünk. Ezután jéghűtés közben (belső hőmérséklet

2-5 °C) 10 ml klór-hangyasav-etilésztert adunk hozzá. A reakcióoldatot 30 percen át ezen a hőmér- 5 sékleten keverjük, majd 26,5 g l-metil-2-(aminometil)-5-fenil-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin és 200 ml metilén-klorid oldatával elegyítjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 0 °C és 5 °C között maradjon. A reakcióelegyet további 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szokásos módon -feldolgozzuk. Olaj alakjában 21,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. A bázist hidrokloríddá alakítjuk, mely 1 mól bázis • 1,8 mól sósav ■ 0,5 mól víz összetételben kristályosodik. Op.: 112-114 °C.

13. példa

1 -metil-2- ( benzoil-amino-metil) -5-fenil-lH-2,3--dihidro-1,4-benzodiazepin előállítása 30

26,5 g l-metil-2-(amino-metil)-5-fenil-lH-2,3- dihidro-l,4-benzodiazepint fölös mennyiségű (100 ml) benzoesav-metilészterben 3 órán át 120 °C-on melegítünk. Ezután a fölös mennyiségű ész- 35 tért és a reakcióban keletkező metanolt vákuumban lassan desztilláljuk. 36 g nyers cím szerinti vegyület marad vissza, melyet szokásos feldolgozás után hidrokloríddá alakítunk. 24,7 g l-metil-2- (benzoil-amino-metil-5-fenil-lH-2,3-dihidro-l,4- 40 benzodiazepin-hidrokloridot kapunk, op.: 217-218 ; *C.

Az 1-13. példában ismertetett eljárásokkal analóg módon a megfelelő helyettesített 2-(aminometil)-5-fenil-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin 45 acilezésével az alábbi II. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

11. táblázat

Pcldabzám

R.

R,

A-gyűrű

helyettesítői

r6 r7

B-gyürű

helyettesítői

Rg Rq

n

r4

Rs

Só

Op. "C

!4.

OH,

H

II

H

H

H

0

2-0

H

HC1

195-197

15.

CH,

H

H

H

H

H

0

2-F

H

HC1

189-193

Ifi.

CH,

H

H

H

H

H

0

2-OCH,

H

HCI

196-199

17.

CH,

H

H

H

H

H

0

2,4-di-CI

HC1

254-260

IX.

CH,

H

H

H

H

H

0

3,4-di-Cl

HCI

172-175

19.

CH,

H

H

H

H

H

0

4-OCH,

H

HCI

215-220

20.

CH,

H

H

H

H

H

0

4-CF,

H

p-tos.

169-174

21.

CH,

H

H

H

H

H

0

4-0 H

H

HCI

260-265

22.

CH,

H

H

H

H

H

0

3,4-di-OCH,

HCI

214-218

23.

CH,

H

H

H

H

H

0

3,5-di-OCH,

HCI

215-217

24.

CM,

H

H

H

H

H

0

4-CH,

H

HCI

195-199

25.

CH,

H

H

H

H

H

0

3-CH,

H

HCI

199-201

3(1.

CH,

H

H

H

H

H

0

2-CH,

H

IICI

189 193

27.

CH,

H

H

H

H

H

0

4-NO,

H

HCI

216-220

28.

CH,

H

H

H

2-F

H

0

4-CN

H

HCI

239-242

8