187397. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(acilamino-metil)-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
1 2 187 397 általános képletű racemátokat önmagukban ismert módszerekkel választhatjuk szét az optikailag aktív formákra pl. oly módon, hogy az (I) általános képletű racemátból optikailag aktív savval (pl. borkősavval, 0,0'-dibenzoil-borkősawal, mandulasav- 5 val, di-0-izopropilidén-2-oxo-L-gulonsawal) sót képezünk, a sókat frakcionált kristályosítással egymástól elválasztjuk, majd a sókból az optikailag aktív (I) általános képletű vegyülétet felszabadítjuk flásd Willen S. H., Collet A., Jacques J.: Tetrahed- *9 ron 33, (1977) 2725-2736], A sókból a bázist felszabadíthatjuk, majd kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas sóvá alakíthatjuk. A racemátokat, optikailag aktív izomereket és a savaddíciós sókat megfelelő oldószerből (pl. kis szénatomszámú alkoho- 15 lókból és/vagy éterekből) történő átkristályosítással tisztíthatjuk. A racemátok rezolválását a (II) általános képletű vegyületek előállítása során egy megfelelő korábbi szintézis-lépésnél is elvégezhetjük. 20 A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű 2-(amino-metil)-származékok ismertek és önmagában ismert módon - pl. a 799 001 sz. belga szabadalmi leírásban foglaltak szerint - állíthatók elő. 25 A (II) általános képletű vegyületeket előnyösen oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) acildiamint (mely képletben Rlt R2, R7, R8 és R9 jelentése a fent megadott) fölös mennyiségű foszfor-oxikloriddal több órán át visszafolyató hűtő 30 alkalmazása mellett forralunk, majd az (V) és (VI) általános képletű vegyületekből (mely képletekben Rí, Rai 1^75 és R9 jelentése a fent megadott és X jelentése klóratom) álló izomer-keveréket a reakcióelegyből izoláljuk. Ammóniával vagy primer 35 aminokkal, adott esetben megfelelő oldószer jelenlétében, 20-150 °C-os hőmérsékleten, normál nyomáson vagy nagyobb nyomás alatt történő reagáltatással közvetlenül a (II) általános képletű 2-( a mmo-met i I)-1,4-benzodiazepin-származékok- 40 hoz jutunk. Bizonyos esetekben előnyösen járhatunk , el oly módon, hogy az (V) és (VI) általános képletű vegyületek izomer-keverékét önmagában ismert módon alkálifém-imiddal (előnyösen kálium-ftálimiddal) egy 2-(ftálimido-metil)-l,4-benzodiaze- 45 pin-származékká, illetve egy aziddal (pl. nátriumvagy kálium-aziddal) történő reagáltatással egy 2- (azido-meti I)-1,4-benzodiazepin-származékká alakítunk. A kapott 2-(ftálimido-metil)- ill. 2-(azidometil)-l,4-benzodiazepin-származékot önmagában 50 ismert módon alakíthatjuk a kívánt (II) általános képletű 2-(amino-metil)-1,4-benzodiazepin-származékokká. A ciklizált közbenső termékek vagy a végtermékek 1,4-benzodiazepin-vázában levő fenil-gyűrükre 55 utólag halogén- vagy nitro-helyettesítőt vihetünk be. A halogénezést és nitrálást önmagukban ismert módszerekkel - pl. a 799 001 sz. belga szabadalmi leírásban foglaltak szerint - hajthatjuk végre. Halogénezöszerként pl. N-klór-szukcinimidet vagy 60 N-bróm-szukcinimjdet alkalmazhatunk. A nitrocsöportot szokásos nitrálószerekkel (pl. káliumnitráttal kénsavban vagy kíméletes módon réz(II)nitrát-trihidráttal ecetsavanhidridben) vihetjük be. Amennyiben a benzodiazepin-gyürűrendszerben 65 alkoxi- és alkil-tio-csoportok nincsenek jelen, az Rt helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagokat a megfelelő, R, helyén alkilcsoportot - előnyösen metilcsoportot - tartalmazó megfelelő (II) általános képletű vegyületekből jód-hidrogénsawal önmagában ismert módon elvégzett dezalkilezéssel is előállíthatjuk. A reakciót tömény jód-hidrogénsawal, 50-100 °C- on végezhetjük el. A találmányunk szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis alakjában izolálhatjuk vagy kívánt esetben szokásos módon szervetlen vagy szerves sawal képezett addíciós sóvá alakíthatjuk. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy egy (I) általános képletű vegyületet valamely oldószerben a megfelelő sawal reagáltatunk. Reakcióközegként előnyösen olyan oldószereket alkalmazhatunk, melyekben a képződő só nem oldódik és így szűréssel elválasztható. Oldószerként pl. etanolt, izopropanolt, étert, acetont, etilacetátot, aceton-éter, aceton-etanol vagy etanol-éter elegyet alkalmazhatunk. Az irodalomból ismeretes, hogy a 2-helyzetben helyettesített 1,4-benzodiazepin-származékok értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Az ismert benzodiazepin-származékok különösen a központi idegrendszert befolyásolják (lásd 799 001 sz. belga szabadalmi leírás) és anxiolitikus és agressziócsillapító hatásuk révén a fenti tünetek kezelésére alkalmazhatók a humángyógyászatban. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható új 2-(fenil-acilamino-metil)-l,4-benzodiazepin-származék-ok újszerű hatás-profilt mutatnak és a pszichofarmakológiai, diuretikus és antiaritmiás hatások mellett kifejezett analgetikus tulajdonságok kerülnek előtérbe. Az (I) általános képletű vegyületek állatkísérletekben 0,1-100 mg/kg dózistartományban analgetikus hatásokat fejtenek ki. Az (I) általános képletű új vegyületeket kifejezett analgetikus tulajdonságaik révén értékes fájdalomcsillapító szerek készítésére használhatjuk fel. Kis rágcsálókon és majmokon végzett kísérletek során azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek emlősállatok fájdalomküszöbét emelik. A fenti hatást két standard teszt-módszerrel - égetősugaras módszerrel egéren és artritisfájdalomteszttel patkányon - igazoljuk. Az alábbiakban a kísérleti módszereket ismertetjük. 1. Minimális toxikus dózis meghatározása A teszt-vegyületet orálisan 300 mg/kg maximális dózisban adjuk be 20-25 g súlyú hímegereknek. Az állatokon 3 órán át óvatosan megfigyeljük a mérgezési tüneteket. A teszt-vegyület beadása után 24 órán át minden tünetet és elhullást feljegyzünk. A kísérőtüneteket szintén megfigyeljük és feljegyezzük. Az állatok elpusztulása vagy toxikus tünetek fellépése esetén további egereknek fokozatosan csökkenő teszt-vegyület dózist adunk be. A dózist addig csökkentjük, míg toxikus tünetek már nem jelentkeznek. Minimális toxikus dózisnak a toxikus tüneteket még előidéző legkisebb dózist tekintjük. 4
