187397. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(acilamino-metil)-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
1 187 397 termekéi a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon benzoil-kloriddal reagáltatunk. 14,2 g 8- amino-1 -melil-2-(benzoil-amino-metil)-5-fenil-1H-2,.3-dihidro-l,4-benzodiazepin kapunk. A terméket a/ 1b) példában ismertetett eljárással analóg módon hidrokloriddá alakítjuk, op.: 205-211 °C. 159. példa I ,H-dimetil-2-f (4-mctoxi-benzoil) -amino-meül]-5- - (4-ciano fenil) - / H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin előállítása 7,7 g l,8-dimetil-2-(amino-metil)-5-(4-cianoleiiil)-1 i 1-2.3-dihidro-l,4-benzodiazepint (az la) példával analóg módon állítjuk elő 5 ml metilénkloridban 4,0 g 4-metoxi-benzoesavval reagáltatunk, 8,0 g 2-klór-l-metiI-piridinium-jodid és 8,8 ml trietil-amin jelenlétében, az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon. A kapott cím szerinti vegyületet az 1b) példában ismertetett eljárással analóg módon sóképzéssel l,8-dímetiI-2-[(4- meloxi-benzoil)-amino-metil]-5-(4-ciano-fenil)-1H-2,3-dihidro-!,4-benzodiazepin x 0,95 mól HCIx0,5 mól H20 termékké alakítjuk. Kitermelés: 9,9 g, op.: 229-232 *C. 160. példa l -meül-2-l (4-amino-benzoil) -amino-metilJ-5- ( 4- -amino-Jenil)-l H-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin előállítása a) l-metil-2-(klór-metil)-5-(4-nitro-fenil)-lH-2.3- dihidro-l,4-benzodiazepin és l-metiI-3-klór-6- (4-nilro-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-benzodiazocin elegyét (15,7 g, az la) példa szerinti eljárással analóg módon állítjuk elő 70 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldatot 4 g nátrium-aziddal elegyítjük. Az elegyet 6 órán át 100 °C-on melegítjük, majd a dimetil-formamidot eltávolítjuk és a maradékot 60 ml metilén-kloridban és 60 ml vízben felvesszük. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, majd kovasavgélen végzett kromatografálással és 1 : 1 arányú ciklohexán-etilacetát eleggyel történő eluálással tisztítjuk. Olajos bázis alakjában 12,3 g l-metil-2- (azido-melil)-5-(4-nitro-fenil)-lH-2,3-dihidro-l,4- benzodiazepint kapunk. A kapott bázist 150 ml etanolban oldjuk és 0,5 g Raney-nikkelt adunk hozzá. Ezután 9 ml hidrazinhidrátot adagolunk be és az elegyet 3 órán át 50 °C-on keverjük. A Raney-nikkelt leszűrjük, a szűrlelet bepároljuk és a maradékot a fenti módon feldolgozzuk. 9 g l-metil-2-(amino-metil-5-(4- amino-fenil)-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint kapunk. b) 9 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon 6 g 4-acetamido-benzoesavval reagáltatunk. 5,2 g nyers l-metil-2-[(4-acetamido-benzoil)amino-meti!]-5-(4-amino-fenil)-lH-2,3-dihidro-1.4- benzodiazepint kapunk. A védőcsoport lehasítása céljából a fenti nyersterméket 65 °C-on 5 ml 40l’„-os nátrium-hidroxid-oldat, 50 ml víz és 100 ml metanol elegyével 2 órán át melegítjük. A reakcióelegyet metilén-kloridda! extraháljuk, a metilénkloridot eltávolítjuk az extraktumokból, a visszamaradó nyers, olajos, cím szerinti vegyületet kovasavgélen történő kromatografálással és 90 : 9 : 1 arányú metilén-klorid(metanol) 25%-os vizes ammónia eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. A tisztított cím szerinti vegyületet 30 ml izopropanolban felvesszük és éteres sósavval hidrokloriddá alakítjuk. A kristályos só szárítása után 3,1 g l-metil-2- [(4-amino-benzoil)-amino-metil]-5-(4-amino-fenil)lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin-dihidrok!oridot kapunk. Op.: 189-204 °C. 2 161. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens Mennyiség, mg l-metil-2-(3,4-diklór-benzoil-amino- 15-metil)-5-fenil-1 H-2,3-dihidro-1,4- -benzodiazepin-hidroklorid Kukoricakeményítő 60 Tejcukor 140 Zselatin (10%-os oldat) 6 A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt és a tejcukrot 10%-os zselatin-oldattal elpépesítjük. A kapott pasztaszerü anyagot aprítjuk, a nyers granulátumot tálcán 45 °C-on szárítjuk. A megszárított granulákat megőröljük, majd keverőberendezésben az alábbi komponensekkel összekeverjük: Talkum 5 mg Magnézium-sztearát 5 mg Kukoricakeményítő 9 mg A kapott keverékből 240 mg súlyú tablettákat préselünk. 162. példa Alábbi összetételű kúpokat készítünk: l-metil-2-(benzoil-amino-metiI)-5-fenil- 15 mg-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin Kakaóvaj 1985 mg A hatóanyagot a finomra őrölt kúpalapmasszával alaposan összekeverjük, majd megömlesztjük. A keveréssel homogén állapotban tartott ömledékböl 2 g súlyú kúpokat öntünk. 163. példa Alábbi összetételű, parenterális adagolásra alkalmas készítményt állítunk elő: Komponens Mennyiség, % l-metil-2-(benzoil-amino-metíl)-5-fenil-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin 10 Dimetil-acetamid 10 Propilénglikol 50 Benzilalkohol 1,5 Etanol 10 Injekciós célokra alkalmas víz ad 100% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 (2
