187395. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált béta-karbolin-származékok előállítáásra
1 2 187 395 Felhasználhatók azonban alkálifém-karbonátok is, i így nátrium- vagy kálium-karbonát, továbbá alkoholátok, például kálium-terc-butilát. Az alkil-, alkinil-halogenid adott esetben R5 és R6 jelentésének megfelelően szubsztituálva lehet. Csupán a gyűrű- 5 zárt vegyületek esetében döntő, hogy a vegyület nem geminális dihalogén-alkán vagy -alkén. Halogénatomként klór-, bróm- vagy jódatom jöhet számításba; klóratom esetében célszerű réz(I)-haIogenid, például réz(I)-jodid hozzáadása. 10 Az így előállított vegyületeket önmagában ismert módon, például extrahálással, kristályosítással, kromatográfiásan stb. dolgozzuk fel. Az aj eljárásban felhasznált kiindulási anyag, például a 3-hidroxi-metil-ß-karbolin, a megfelelő 15 P-karbolin-3-karbonsavészternek lítium-alumínium-hidriddel végzett redukálása útján állítható elő. A bj—e) eljárás kiindulási anyagát előállíthatjuk például a 786 351. számú kanadai szabadalmi leírásában található módszer alkalmazásával. 20 A kiindulási anyag előállításának előnyös módszere valamely szubsztituáltvagy nem szubsztituált triptofán vagy triptofánészter kondenzálása magasabb hőmérsékleten formaldehiddel, amelynek eredményeképpen tetrahidro-ß-karbolin-3-karbon- 25 sav-észter képződik. Triptofán-észtert és formaldehidet előnyösen nemvizes közegben, például loluolban reagáltatjuk. A képződött vizet bepárlással távolítjuk el. A formiltriptofán-észtert foszforiltrikloriddal vagy polifoszforsawal reagáltatjuk; 30 ekkor 3,4-dihidro-ß-karbolin-karbonsav-eszter képződik, amely a megfelelő tetrahidrokarbolinná és a C-gyűrűben aromatizált ß-karbolinnä diszproporcionálódik. Az így kapott ß-karbolin-3-karbonsav-észter a megfelelő savvá hidrolizálható, ame- 35 lyet azután valamely amin segítségével a megfelelő amíddá alakítunk át, ez utóbbit önmagában ismert módon a megfelelő nitrillé alakítjuk. A találmány szerinti eljárással nyert vegyületekből önmagában ismert módon galenusi eljárással 40 orálisan és parenterálisan alkalmazható humán- és állatgyógyászati készítményeket lehet előállítani. Az orális és parenterális gyógyszerkészítmények kidolgozásakor olyan, fiziológiás szempontból megfelelő, szerves és szervetlen vivőanyagokat kell 45 felhasználni, amelyek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel szemben mertek. Ilyen vivőanyagok például a víz, sóoldatok, alkoholok, poli(etilén-glikol)ok, poli-hidroxi-etoxilezett rici- . nusolaj, zselatin, laktóz, amilóz, magnézium-sztea- 50 rát, talkum, kovasav, zsírsav- mono- és digliceridek, pentaeritrit-zsírsavészterek, hidroxi-metilcellulóz és poli(vinil-pirrolidon). A gyógyszerkészítmények sterilezhetők és/vagy segédanyagot, így glidánsokat, konzerváló anyago- 55 kát, stabilizátorokat, nedvesítőszereket, emulgeátorokat, pufferanyagokat és színezékeket adhatunk hozzá. Paranterális alkalmazásra injekciós oldatok vagy szuszpenziók felelnek meg, a hatóanyag vizes olda- 60 tai polihidroxi-etoxilezett ricinusolajban. Orális alkalmazásra elsősorban tabletták, drazsék vagy kapszulák felelnek meg talkummal és/ vagy szénhidrát vivő- vagy kötőanyaggal, például laktózzal, kukorica- vagy burgonyakeményítövel. 65 Megfelelő folyadék, például szirup formájában való alkalmazás is, édesítő hozzátéttel. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek adagolási tartománya 0,05-10 mg hatóanyag, fiziológiásán megfelelő vivőanyagban; Adagjuk 0,1 -300 mg naponta, előnyösen 1-30 mg naponta. 1. példa 3,3 g 3-hidroxi-metil-ß-karbolin, 300 ml vízmentes piridin és 9,9 g ólom-tetraacetát elegyét olajfürdőn 4 órán át körülbelül 80 °C-on tartjuk. Lehűlés és bepárlás után 150 ml vizet adunk hozzá. A kristályos maradékot szűrjük; vízzel, 5%-os vizes kálium-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk. A légszáraz terméket (3,5 g) 0,7 1 2-propanolban aktív szénnel forraljuk és forrón szűrjük. Az oldószer bepárlása után 2,7 g; 270, °C-on bomlással olvadó ß-karbolin-3-karbaIdehidet kapunk. Analóg módon készíthetünk 172-174 °C-on vagy 192-195 °C-on bomlással olvadó 6-dimetil-szulfamoil-ß-karbolin-3-karbaldehidet 6-dimetil-szulfamoil-3-hidroxi-metil-ß-karbolinböl, valamint 199-205 °C-os olvadáspontú 4-etil-ß-karbolin-3- karbaldehidet 4-etil-3-hidroxi-metil- ß-karbolinbol. 2. példa 150 ml dimetil-formamid, 6,9 g ß-karbolin-3- karbaldehid és 3,1 g hidroxil-amin-hidroklorid keverékéhez hozzáadjuk 3,1 g kálium-hidroxid 40 ml metanollal készült oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Bepárlás után 50 ml vizet adunk hozzá. A reakcióterméket szűrjük. A légszáraz termék 6,9 g-ját vízfürdőn 35 ml 2-propanollal hevítjük, és lehűlés után szűrjük. 5 g ß-karbolin-3-karbaldehid-oximot kapunk, amelynek olvadáspontja 229-231 °C. * Analóg módon állíthatunk elő ß-karbolin-3- karbaldehid-oxim-benzilétert, olvadáspontja 157-159 °C. 2. példa 100 ml éterben oldott 8 g magnéziumból és 100 ml éterben oldott 47 g metil jodidból Grignardoldatot készítünk és hozzáadjuk 5 g ß-karbolin-3- dimetil-karboxamidnak 400 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 2 órán át vízfürdőn keverve forrásig melegítjük. Ekkor hozzáadjuk 10 ml víz és 20 ml tetrahidrofurán elegyét, és az egészet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 480 ml 2 n sósavat, majd 100 ml tömény ammónium-hidroxidot adunk. 300, majd 100 ml kloroformmal extrahálva 4,3 g nyers terméket kapunk. A 20 ml 2-propanolból való átkristályosításával kapott 3-acetil-ß-karbolin olvadáspontja 240-244 °C. Analóg módon készíthetünk 3-pentanoil-ßkarbolint (op.: 174-175 °C) és 3-benzoil-ß-karbolint (op.: 226-227 °C). 9
