187395. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált béta-karbolin-származékok előállítáásra
1 187 395 2 11. példa 3,0 g tionil-klorid és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyét cseppenként, keverés közben 6,9 g imidazol 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk. További 15 perces keverés után a reakcióelegyet szűrjük, és a szüredékhez 5,0 g ß-karbolin-3-karbonsavat adunk. A reakcióelegyet ezután 18 órán át keverjük. 3,6 g magnéziumból, 150 ml vízmentes tetrahidrofuránból és 15 g 2-bróm-propánból Grignardoldatot készítünk. Az oldatot éjszakán át állni hagyjuk. Másnap ezt az izopropil-magnéziumbromid-oldatot 8 g frissen desztillált monoetilmalonátnak 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához csepegtetjük. Ezután fél óráig keverjük a reakcióelegyet. Az így előállított két reakcióelegyet cseppenként egyesítjük és az egészet 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet éjjel szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 200 g jég és 20 ml tömény sósav keverékére öntjük. A 20 g nátrium-hidrogénkarbonát és 100 g nátrium-klorid hozzáadása után elválasztjuk a tetrahidrofurán fázist, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (4,0 g) eldörzsöljük 400 ml metilén-kloriddal és szüljük. A szüredék bepárlása után 2,7 g 3-etoxi-karbonilacetil-ß-karbolint kapunk, amelynek olvadáspontja 166-168 °C. 12. példa 10 ml dimetil-formamidban oldott 500 mg ßkarbolin-3-karbonitrilhez üvegautoklávban 185 mg nátrium-azidot és 370 mg anilinhidrokloridot adunk. Az autoklávot olajfürdőn, keverés közben. 125 °C-on tartjuk 15 órán át. A reakcióelegy lehűlése után még 185 mg nátrium-azidot adunk hozzá és az egészet további 19 órán át keverjük 155 °C-os hőmérsékleten. Az oldószert vákuumban bepároljuk. A reakcióterméket 25 ml vizzel összekeverjük, majd a pH-t 4 n sósavval beállítjuk 2-re. A csapadékot szüljük és 10 ml vízzel kétszer átmossuk. 452 mg 3-(5-tetrazolil)-ß-karbolint kapunk, amelynek olvadáspontja >300 °C. 13. példa 2 ml bróm 20 ml kloroformmal készült oldatát keverés közben, 0-5 °C-os hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,0 g 3-[5-(3-metil-l,2,4-oxadiazol)-il]-ßkarbolin, 50 ml kloroform és 3,5 ml piridin elegyéhez. További kétórás keverés után, ugyanezen a hőfokon, még 50 ml kloroformot adunk hozzá. Az elegyet nátrium-tioszulfát-oldattal, majd vízzel mossuk. Ezután magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot átkristályosítjuk piridinből. Az így kapott termék 0,6 g 6-bróm-3-[5- (3-metil-1,2,4-oxadiazöl)-il]-ß-karbolin, amelynek olvadáspontja 290-295 "C. 14. példa 20 ml 65%-os salétromsavhoz 1,0 g 3-[5-(3-metill,2,4-oxadiazol)-il]-ß-karbolint adunk. Az elegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. 100 g jeges víz hozzáadása után a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és levegőn megszárítjuk. Piridinből való átkristályasítás után 0,6 g 3-[5-(3-metil-1,2,4- oxadiazol)-il]-6-nitro-ß-karbolint kapunk, amely bomlással olvad 330 °C fölött. 15. példa 0,2 g 3-[5-(3-metil-l,2,4-oxadiazol)-il]-6-nitro-ßkarbolin, 100 ml 99%-os etanol és 0,2 g palládiumos szén (5%) elegyét 1 atm nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A reakcióelegyet megszűrjük, az oldószert bepároljuk. 0,15 g 6-amino-3- [ 5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol)-il]-ß-karbolint kapunk, amely bomlással olvad 310-320 °C-on. 16. példa 20,3 g ß-metoxi-metil-triptofän-etilöszter 350 ml benzollal készült oldatához 2,48 g paraformaldehidet adunk és 3,5 órán át melegítjük vízfürdőn. Lehűlés után ledesztilláljuk a benzolt, a maradékot felvesszük 350 ml toluollal, hozzáadunk 4,5 g 10%os palládiumos szenet és az egészet 20 órán át forraljuk visszafolyató hűtővel. A lehűlt oldatot megszüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, hexán és etil-acetát elegyével kromatografáljuk. A fő frakciónak etil-acetát és diizopropiléter elegyéből való kristályosításkor 6,4 g 4-metoximet j l-ß-karbolin-3-karbonsa v-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 118-119 °C. A kiindulási anyag előállítása: a) 191,0 ml izopropil-aminhoz jéghütés közben, 2 óra alatt 165,3 g metoxi-acetaldehidet adunk cseppenként; a reakcióelegy hőmérséklete eközben ne haladja meg a 10 °C-ot. Ezután még 30 percen át folytatjuk a keverést 5 °C-on, majd részletekben szilárd kálium-hidroxidot adagolunk mindaddig, amíg az elegy két fázisra válik szét. A felső fázist elkülönítjük, ismét kálilúgot adunk hozzá és 12 órán át 5 °C-on tartjuk. Ezután szűrjük és a folyadékot lepároljuk 2 g bárium-oxid fölött, vízsugárvákuumban. 110,9 g metoxi-acetaldehid-izopropil-imint kapunk, amelynek forráspontja 30-40 mm Hg nyomáson 35-39 °C. b) 96,5 g indolnak 510 ml jégecettel készült oldatához jeges hűtés közben hozzácsepegtetjük az előzőekben kapott imin 110,9 g-jának 230 ml benzollal készült oldatát, miközben az elegy hőmérsékletének nem szabad meghaladnia a 10 °C-ot. Az elegyet ezután 12 órán át keverjük 5 °C-on, majd lassan belekeverjük kb. 1,7 1 jeges vizbe; leválasztjuk a szerves fázist, a vizes fázist pedig átmossuk kétszer ISO ml benzollal. Ezután a vizes fázis pH-ját jeges hűtés közben, 6 n nátronlúggal, cseppenként beállítjuk 13-ra, majd benzolos és éteres extrahálást végzünk. A lúgos fázis kivonatait nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. 183,9 g világossárga olajat kapunk, amellyel tisztítás nélkül dolgozunk a következő lépésben. c) Az előzőekben kapott termék 92,0 g-jának 1,3 1 toluollal készült oldatához 55,2 g nitro-ecetsa-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
