187393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-szubsztituált pirido [1,4] benzodhazepinek, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 .187 393 2 kromatografáljuk. Az eluáláshoz benzolt és 1-2% acetont tartalmazó benzolt használunk. Az eluátum bepárlása után kapott szilárd anyagot benzolból kristályosítjuk. 7,3 g terméket kapunk, amely 106-108 °C-on olvad. Elemi összetétele a C18H13N3 képletre: számított: C 79,68% H 4,83% NI5,49%; talált: C 79,70%, H 4,81%, NI5,42%. 2. példa 8-klór-6-fenil-l lH-pirido[2,3-b ][ 1,4 Jbenzodiazepin 15,0 g (0,0647 mól) 2-amino-5-klór-benzofenon és 9,1 g (0,068 mól) 3-amino-2-klór-piridin keverékét olajfürdőn 200 °C-on melegítjük nitrogén atmoszférában 0,75 órán át. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és metilén-kloridot adunk hozzá. Egy órán át keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk, 8,7 g barna szilárd anyag válik ki, melyet szűréssel elválasztunk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot egyesítjük az előbbi barna szilárd anyaggal, és vizes nátriumhidroxid-oldat és metilén-klorid között megosztjuk. A nyers terméket az 1. példa szerinti módon különítjük el, azzal az eltéréssel, hogy a kristályositáshoz oldószerként etanolt használunk, a terméket etanolból átkristályosítjuk és egy éjszakán át szárítjuk 82 °C hőmérsékleten 0,1 mm Hg nyomáson. 3,0 g terméket kapunk, amely 156,5—158,5 °C-on olvad. Elemi összetétele a C,gHI2ClN3 képletre: számított: ' C 70,71%,' H 3,96%, N 13,74%; talált: C 70,24%, H 4,01%, N 13,76%. 3. példa 9 -klór-6-fenil-l lH-pirido[2,3-b][ 1,4Jbenzodiazepin 6,6 g (0,02 mól) [2-[(3-amino-2-piridil)-amino]-4- klór-fenil]-(fenil)-metanont (a 2. reakcióban előállított intermediert) 200 ml toluolban szuszpendálunk, és a szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt forraljuk egy éjszakán át nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet forrón szűrjük, majd a szűrletet ismét forrásig melegítjük. A reakcióelegy szobahőmérsékletre való lehűtésekor kivált csapadékot kiszűrjük és benzolból átkristályosítjuk, majd 4 órán át szárítjuk 97-98 °C-on, 0,1 mm Hg nyomáson, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten és 0,1 mm Hg nyomáson. 3,7 g terméket kapunk, amely 250,5-252 °C-on olvad. Az elemanalizisbem nagy széntartalmat mutató terméket 139 “C-on 8 órán át szárítjuk tovább xilolos szárító pisztollyal. Az így kapott termék elemanalizise még mindig nagy széntartalmat mutat, a proton NMR spektrum és a tömegspektrum azonban megfelel a feltételezett szerkezetnek. Elemi összetétele a CI6H12CIN3 képletre: számított: C 70,71%, H 3,96%, N 13,74%; talált: C 71,46%, H 4,06%, N 13,46%. 4. példa 8-klór-6-(2-klór-fenil) -5 fi-dihidro-1 lH-pirido[2,3-b][ l,4]benzodiazepin A 4. reakcióban említett florísillal töltött oszlopon tovább folytatjuk az eluálást, éspedig 10—15% acetont tartalmazó benzollal, illetve 5-25% metanolt tartalmazó benzollal. Ekkor két frakciót kapunk, amelyek a cím szerinti vegyületet tartalmazzák. Az egyik 6,4 g, a másik 5,7 g. A második frakció szennyezett. A 6,4 g-os frakciót benzolizooktán elegyből átkristályosítjuk: Ekkor 3,7 g terméket kapunk, amely 203-206 °C-on olvad bomlás közben. A kémiai ionizációs tömegspektroszkópiás elemzés, 'H és 13C NMR alapján a termék 8-kIór-6-(2-klór-feniI)-5,6-dihidro-l lH-pirido[2,3-b][l ,4]tenzodiazepin. 5. példa - 6-(4~klór-fenil)-llH-pirido[2,3-bJ + 1,4Jbenzodiazepin 23,2 g (0,10 mól) 2-amino-4'-klór-benzofenon és 14,7 g (0,11 mól) 96%-os 3-amino-2-klór-piridin keverékéi 1,5 órán át melegítjük 180 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és metilén-kloridot adunk hozzá, majd 30 percig keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük és etanollal elpépesítjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük és benzol-izooktán elegyből átkristályosítjuk. 2,7 g terméket kapunk, amely 203-204,5 °C-on olvad. A terméket egy éjszakán át szárítjuk 97-98 °C hőmérsékleten 0,1 mm Hg nyomáson. Elemi összetétele a CI8HI2C1N3 képletre: számított: C 70,71%, H 3,96%, N 13,74%; talált: C 70,76%, H 3,92%, N 13,95%. 6. példa 6-/4-metil-fenill~l 1 H-piridof 2,3-b ][ 1,4] benzodiazepin 3,6g (0,012 mól) [2-[(3-amino-2-piridil)-amino]fenil]-(4-metil-feníl) metánon 100 ml vízmentes toluollal készített oldatához katalitikus mennyiségű p-toluol-szu!fonsavat adunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, miközben a vizet Dean-Stark csapdával elkülönítjük. A reakcióelegyet forrón szűrjük. A szűrletet szobahőmérsékletre lehűtjük, és a kivált terméket kiszűrjük. Az oldószer elpárologtatása után a szilárd termék súlya 2,5 g. A termék 203,5-205 °C-on olvad bomlás közben. Elemi összetétele a C19H, 5N3 képletre: számított: C 79,98%, H 5,30%, N 14,73%; talált: C 79,95%, H 5,27%, N 14,76%. 7. példa 6-( 4-metoxi~fenil)-l 1 H-pirido[ 2,3-b] [ 1,4 Jbenzo-diazepin 20,0 g (0,088 mól) 2-amino-4'-metoxi-benzofenont és 13,0 g (0,097 mól) 3-amino-2-klór-piridint (96%-os) két órán át melegítünk keverés közben 5 1Q 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 66 6
