187393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-szubsztituált pirido [1,4] benzodhazepinek, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 393 2 2. táblázat (folytatás) Példa R Ar Y Z n Só 34 c)-(CH2)3-N(CH3)2 2-Br—C6H4— H H 0-35 a) —ch3 2-N02 C6H4 H 8-C1 0-35 b) —ch3 2-C1—Ca—H4— H 8-C1 0 35 c) —ch3 2-Br—Cő H4— H 8-C1 0-36. példa l-[ 6-fenil-l IH-piridol 2,3-b ][1,4 ] benzodiazepinr 1 ]~il]~2-metil~3~( dimetil-amino) -propán 15 A 9. példa eljárását követve, de a, 3-dimetilamino-propil-kloridot 3-dimetil-amino-2-metilpropil-kloriddal helyettesítve sárga por formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk, melynek olvadás- 20 pontja 141-143 °C, összegképlete c24h26n 4. , 37. példa 1- [6-(2-fluor-fenil)~llH-pirido[ 2,3-b)'[ 1,4Jbenzo 25 diazepin~ll~il]~2~metil-3-(dimetil~amino)-propán A 9. példa szerinti eljárást követve, de a 6-feniI- 11 H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepint 6-(2-fluor-fenil)-llH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepinnel és a 30 3-dimetil-amino-propil-kloridot 3-dimetil-amiho-2- metil-propil-kloriddal helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk; izopropil-alkoholból való átkristályositás után sárga szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 121-123 “C, összegképlet 35 C24H25N4F. 38. példa l-[6-(3-fluor-fenil)-llH-pirido[2,3-b][1,4Jbenzo- 40 diazepin-1 l-il)-3-(dimetil-amino) -propán, hidraklorid A 9. példa szerint járunk el, azonban a 6-fenilllH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin helyett 6-(3- 45 fluor-fenii)-11 H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepint alkalmazunk kiindulóanyagként. A kapott, cím szerinti vegyületet hidroklorid sójává alakítjuk, éteres hidrogén-kloriddal, izopropil-alkohol-izopropil-éter oldószerelegyben. így sárga szilárd anyagot '50 kapunk, melynek olvadáspontja 214-215 °C, öszszegképlete pedig C23H24N4FC1. A humán terápiában az Iw vagy IIW általános képletű vegyületeket a gyógyászati hatásuk kifejtéséhez szükséges mennyiségben a szokásos módon 55 és a szokásos alakban adagolhatjuk, így orális adagolás esetén oldat, emulzió, szuszpenzíó, pilula, tabletta vagy kapszula alakjában a megfelelő gyógyszerészeti vivőanyagokkal, míg parenterális adagolás esetén steril oldat alakjában. qq Orális adagolás céljára szilárd vivőanyagokkal, így például laktózzal, magnézium-sztearüttal, magnéziával, szacharózzal, talkummal, sztearinsawal, zselatinnal, agarral, pektinnel vagy akácmézgával készítünk gyógyszereket a hatóanyagokból. 65 Folyékony vivőanyagként orális beadáshoz használhatunk növényi olajokat vagy vizet. Intramuszkuláris beadáshoz vivőanyagként egy steril, parenterális beadás szempontjából elfogadható folyadékkal, például vízzel vagy egy parenterális használatra alkalmas olajjal, így földimogyoró-olajjal készítünk ampullás kompozíciókat. • A hatóanyagok már kis meniiyiségben eredményesen alkalmazhatók például enyhébb beavatkozás (minor terápia) vagy kis súlyú beteg kezelése esetén, egységdózisuk mégis általában legalább 5 mg, előnyösen 10, 25, 50 vagy 100 mg, de lehet még ennél is nagyobb. A készítményt naponta háromszor vagy négyszer adagoljuk. A dózis és a beadás gyakorisága az eset súlyosságától, a.hatóanyag természetétől és az elérni kívánt terápiás eredménytől függ. Az egységdózisok 10-500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak, előnyösen azonban 25-200 mg-ot. Az általában szükséges napi dózis testsúlykilogrammonként mintegy 0,3 mg-tól mintegy 20 mg-ig, előnyösen 0,3 mg-tól 10 mg-ig terjed. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagot kombinálhatjuk más gyógyászati hatóanyagokkal is. A hatóanyagot természetesen mindig a kívánt hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségben kell alkalmaznunk úgy, hogy egy adott alakban előállított egységdózis-készítmény megfelelő hatású legyen. Különböző egységdózis-készítményeket is alkalmazhatunk egyidejűleg. A pontos egyedi dózist, illetve a napi dózist a gyógyászati megfontolások alapján természetesen az orvos szabja meg. Az alábbiakban néhány példát mutatunk be a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. /. Kapszula előállítása 10 mg, illetve 50 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulát készítünk az alábbi táblázatban megadott összetétellel. A nagyobb hatóanyagtartalmú készítményben a hatóanyag-többletnek megfelelően kevesebb laktóz van. Keverék-alkotórész 10 mg-os kapszula 50 mg-os kapszula Hatóanyag, só alakjában 10 mg 50 mg Laktóz 259 mg 219 mg Keményítő 126 mg 126 mg Magnézíum-sztearát 4 mg 4 mg 399 mg 399 mg 15
