187386. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazin-származékok előállítására
1 2 187 386 tű csoport, ahol R9 jelentése morfolino-, piperidino-vágy 1-pirrolidinil-csoport. Az 1-4 szénatomos alkil-karbonil-aminocsoportok közül megemlítjük az alábbiakat: acetamino-, propionil-amino-, butiril-amino- 5 csoport. R4 szubsztituens jelentése hidrogénatom mellett célszerűen valamely 1-4 szénatomos alkil-csoport, pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-csoport. 10 Az (I) általános képletű vegyületek és ezek savaddíciós sói közül célszerűen azokat állítjuk elő, amelyekben R4 jelentése hidrogénatom, továbbá R1, R2 és R3 szubsztituensek közül csak az egyik rendelkezik hidrogéntől eltérő jelentéssel, továbbá 15 ahol R1, R2 és R3 jelentése hidroxi-, alkoxi-alkoxi-, alkoxi-, alkoxi-alkil-, hidroxi-alkoxi-csoport, továbbá halogénatom. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek a fent említett tulajdonságok közül kettővel vagy hárommal rendelkeznek, vagy- 20 is ahol R4 jelentése hidrogénatom, és R1, R2 és R3 szubsztituensek közül az egyik jelentése hidroxi-, alkoxi-alkoxi-, alkoxi-, alkoxi-alkil- vagy hidroxialkoxi-csoport vagy halogénatom, és a másik két szubsztituens jelentése hidrogénatom. R1, R2 és R3 25 szubsztituensként általában olyan csoportot választunk, amely nem tartalmaz aszimmetria centrumot. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak előállításához szervetlen vagy szerves sava- 30 kát használunk. Megfelelő savként szerepelhet sósav, hidrogén-bromid, naftalin-diszulfonsav (1,5), foszforsav, salétromsav, kénsav, oxálsav, tejsav, borkősav, ecetsav, szalicilsav, benzoesav, hangyasav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, maion- 3b sav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, almasav, szulfaminsav, fenilpropion-sav, glükonsav, ászkorbinsav, izonikotinsav, metán-szulfonsav, p-toluolszulfonsav, citromsav vagy adipinsav. 40 Elsősorban gyógyászatiig megfelelő savaddiciós sókat képezünk. A savaddíciós sókat úgy képezzük, hogy a komponenseket célszerűen megfelelő hígító vagy diszpergálószerben egyesítjük. Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon 45 állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet - ahol a képletben Z jelentése valamely (g) képletű vagy (h) általános képletű csoport, amelyben Hal jelentése halogénatom, célszerűen klór- vagy brómatom - valamely (IV) általános 50 képletű vegyűlettel - a képletben Y jelentése hidrogénatom, vagy hídrogenolitikusan leszakítható csoport, W jelentése klór- vagy brómatom - reagáltatunk, majd az így kapott vegyületből az adott esetben jelenlévő hídrogenolitikusan leszakítható 55 csoportot hidrógenolízissel leszakítjuk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben valamely savval savaddíciós sóvá alakítjuk. A hidrogenolízis útján leszakítható csoportok ismertek és a peptid-szintézis területén jól beváltak, gg A témával foglalkoznak az alábbi irodalmak: R. A. Boissonnas és G. Preitner, Helvetia Chimica Acta, 36, 875. old. (1953) és R. A. Boissonnas, Advances in Organic Chemistry, 3, 159. oldaltól (1963). 65 A hidrogeriolízisSel leszakítható csoportok közűi említjük meg a metil-, metoxi-csoporttal, klóratommal vagy fenilazo-csoporttal szubsztituált benzil-, benziloxi-karbonil- vagy feniloxi-karbonil-., továbbá alliloxi-karbonil-csoportokat. (V) általános képletű, egységes vegyület helyett alkalmazhatunk (II) általános képletű és (III) általános képletű vegyületekből álló elegyet is. A képletekben R1, R2 és R3 jelentése a fenti, továbbá Hal jelentése halogénatom, célszerűen klór- vagy brómatom. A (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját általában megfelelő oldószerben vagy diszpergálószerben végezzük. A kiindulási vegyületeket oldószerben feloldjuk, illetőleg szuszpendáljuk. Az oldószerek és diszpergálószerek közül megemlítjük az alábbiakat: víz, aromás szénhidrogén, mint például benzol, toluol, xilol, ketonok, mint például aceton, metil-etil-keton, halogénezett szénhidrogének, mint például kloroform, széntetraklorid, klórbenzol, metilén-klorid, éterek, mint például tetrahidrofurán vagy dioxán, szulfoxidok, mint például dimetil-szulfoxid, tercier-savamidok, mint például dimetil-formamid és N-metil-pirrolidon. Oldószerként célszerű valamely poláros oldószert, így például alkoholt választani. Alkoholként alkalmazhatunk például metanolt, etanolt, izopropanolt, terc-butanolt, továbbá egyéb, 1-4 szénato-. mos alkoholokat. A reakciót 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció 60 és 100 *C. közötti hőmérsékleten megfelelő gyorsasággal lefut. A kiindulási anyagként alkalmazott (IV) általános képletű vegyületeket 10- szeres moláris feleslegben is alkalmazhatjuk. A (II), illetve (III) és (IV) általános képletű vegyületek mólaránya 1:1—1:10, adott esetben még ennél is nagyobb lehet. Valamely (III) általános képletű vegyület jelenléte esetén a reakciót egy savmegkötőanyag, mint például kálium-karbonát, nátriumkarbonát, trietil-amin stb. végezhetjük. Savmegkötőanyagok nélkül általában hidrogénh'alogenideket kapunk, ha Y jelentése hidrogénatom. Az epoxidok és hidrogén-halogenidek reakciói, valamint a reakciókörülmények ismertek (Houben- Weyl 4. kiadás (1965) XI/1 kötet: 24-74, 314-326. oldal). A (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakciójánál abban az esetben, ha Y jelentése a (IV) általános képletben egy hidrogenolitikus úton leszakítható csoport, célszerűen benzil- vagy benziloxi-karbonil-csoport, egy (la) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Y jelentése egy hidrogenolitikusan leszakítható csoport, R1, R2, R3 és W jelentése a fenti. A (III) általános képletű vegyületek kiindulási anyagként való alkalmazása esetén az (la) általános képletű vegyületek hidrogén-halogenidjeit kapjuk abban az esetben, ha nem alkalmazunk savmegkötőanyagot. A kapott (la) általános képletű vegyületekről az Y csoportot hídrogenolitikusan leszakítva (I) általános képletű vegyülethez jutunk, Ez esetben az (la) általános képletű vegyületeket, illetve ezek hidrogén-halogenidjeit megfelelő oldószerben, mint pl. alkanolban, étérben vagy szénhid3
