187384. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimidinonok előállítására
1 187 384 2 A találmány értelmében az új vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő. a) Egy II általános képletű propoxi- vagy butiloxi-fenil-származékot - ebben a képletben R3, R4, A, B és D a fenti jelentésűek, és X nukleofil kicserélhető csoportot, például halogénatomot jelent, vagy X a D csoport ß-helyzetu hidrogénatomjával együtt oxigénatomot jelent - egy III általános képletű aminnal - ebben a képletben R5 és R6 a fenti jelentésűek - reagál tatunk. A réakciót adott esetben oldószerben, például etanolban, izopropanolban, tetrahidrofuránban, toluolban, dimetil-formamidban vagy dimetilszulfoxidban, adott esetben savmegkötő szer, például alkoholát vagy alkálifém-karbonát, például kálium-terc-butilát vagy kálium-karbonát jelenlétében és adott esetben autoklávban 50 és 200 °C közötti, előnyösen 70 és 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Különösen előnyösen azonban úgy reagáltatunk, hogy az alkalmazott III általános képletű amin fölöslegét használjuk oldószerként. b) Egy IV általános képletű vegyületet - ebben a képletben R4, A, B és D a fenti jelentésűek, és az R'j, R'5 vagy Rg csoportok legalább egyike hidrogénatomot jelent, és a többi R'3, R'5 és Rg csoport a fentiekben az R3, Rs és R6 csoportokra megadott jelentésű - egy V általános képletű vegyülettel - ebben a képletben Z nukleofil kicserélhető csoportot, például halogénatomot vagy szulfoniloxicsoportot, így klór-, bróm- vagy jódatomot, metilszulfoniloxi-, p-toluol-szulfoniloxi- vagy metoxiszulfoniloxi-csoportot jelent vagy Z az R6 csoport ß-helyzetü hidrogénatomjával együtt oxigénatomot jelent, és Y hidrogénatom kivételével a fent R3, R5 és R6 szimbólumokra megadott jelentésű - vagy formaldehid- és hangyasav elegyével alkilezünk. Az alkilezést előnyösen oldószerben, például acetonban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetilformamidban vagy dimetil-szulfoxidban egy megfelelő alkil-halogeniddel, például metil-jodiddal, etil-bromiddal, terc-butil-kloriddal, 2-(2-metoxifenil)-etil-bromiddal, 2-(2-metil-fenoxi)-etilbromiddal vagy l-klór-2-hidróxi-3-(4-metoxi-fenoxi)-propánnal; egy megfelelő szulfoniloxi-vegyülettel, például dimetil-szulfáttal, dietil-szulfáttal vagy terc-butil-p-toluolszu!fonáttal,a vagy egy megfelelő epoxiddal, például 3-(4-metoxi-fenoxi)-propilénoxiddal, adott esetben a szervetlen vagy tercier szerves bázis, például kálium-karbonát, káliumterc-butilát, trietil-amin vagy piridin jelenlétében (ez utóbbi esetben a piridin oldószerként is alkalmazható), 0 és 180 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeverék forráspontján hajtjuk végre. A metilezést azonban formaldehid és hangyasav elegye segítségével, magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeverék forráspontján is végrehajthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket ezután kívánt esetben savaddíciós sókká, különösen szervetlen vagy szerves savakkal alkotott, fiziológiailag elviselhető sókká alakíthatjuk. Savként például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, tejsav, citromsav, borkősav, oxálsav vagy maleinsav alkalmazható. A kiindulási anyagokként használt II és III általános képletű vegyületek ismertek vagy a szakirodalomban ismertetett eljárásokkal állíthatók elő. így például egy II általános képletű vegyületet úgy állíthatunk elő [J. Chem. Soc., 709 (1972)]; [2 114 884 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat]; és [Syn. Comm., 10. 241-243 (1980)], hogy egy VI általános képletű oxazint egy VII általános képletű aminnal reagáltatunk, majd az acetilcsoport lehasítása után VIII általános képletű megfelelő halogeniddel alkilezünk - ezekben a képletekben A, B, D, R3, R4 és X a fentiekben megadott jelentésűek. Az egyik kiindulási anyagként használt IV általános képletű vegyületet például a megfelelő pirimidin-4-onnak egy megfelelő aminnal való reagáltatásával állíthatjuk elő. Amint az előzőekben emlitettük, az I általános képletű új vegyületeknek, valamint ezek szervetlen vagy szerves savakkal alkotott, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak; különösen vérnyomást csökkentő, arritmiaellenes és ß-receptor-blokkolo hatásuk figyelemre méltó. Biológiai tulajdonságaik szempontjából például a következő vegyületeket vizsgáltuk; A 2-[4-(2-hidroxi-3-terc-butil-amino-propoxi)-fenil]-3-metil-6-metoxi-3,4-dihidro-kinazolin-4-on, B 2-[4-[2-hidroxi-3-(2-/3,4-dimetoxi-fenil)-etil-N-metil-amino)-propoxi]-fenil]-3-metil-6- -metoxi-3,4-dihidro-kinazolin-4-on-dihidro-klorid, C 2-[3-[2-hidroxi-3-(2-/2-metoxi-fenil/-etilamino)-propoxi]-fenil]-3-metil-6-metoxi-3,4- dihidro-kinazolin-4-on-dihidro-klorid, D 2-[4-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-fenil]-3-metil-6-metoxi-3,4-dihidro-kinazolin-4-on, E 2-[4-[2-hidroxi-3-(2-/2-metil-fenoxi)-etil-amino)-propoxi]-fenil]-3-metil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-kinazolin-4-on és F 2-[4-[3-(2-hidroxi-3-/3-metil-fenoxi/-propil-amino)-propoxi]-feniI]-3-metil-8-metoxi-3,4- -dihidro-kinazolin-4-on. 1. Vérkeringésre gyakorolt hatás A vérkeringésvizsgálatokat 18-29 kg testsúlyú, mindkét nembeli korcs kutyákkal, intravénásán beadott kloralóz-uretán-nembutal (54 + 270+ 10 mg/ kg) narkotizálás után végeztük. Az állatok mellkasát a baloldali 4. bordaközben felnyitottuk, és Harvard-féle légzőkészülék segítségével szoba levegővel lélegeztettünk. Az artériás vérnyomást az artéria carotison Statham-féle nyomásátalakitó készülék segítségével és a szívritmust az elektrokardiogram R hullámainak sorozatából elektronikusan határoztuk meg. A nyomásnövekedés maximális sebességét (dp/dt max) a bal szívkamrában Konigsberg-féle nyomásmérővel és Grass-féle differenciáló erősítővel mértük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
