187382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-béta-etinil-szteroidok előállítására
1 187 382 2 Fajlagos forgatóképesség: [a]p = +132,7° (c: 1,05; THF) Tömegspektrum: 312 (M+) NMR spektrum CDC13 oldószerben: 18-metil H: 8 0,91 ppm (3H,s); 19-metil H: 5 1,20 ppm (3H,s); etini! H: 8 2,48 ppm (lH,s) 3. példa 2,5 g 17a-etinil-17ß-nitrooxi-androszta-l,4-di0n-3-onhoz 6,2 ml THF-t és 15,8 ml vizet adunk, majd az elegyhez 0,2 g réz(I)-kloridot adunk és a kapott elegyet 4 órán át keverjük 65 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyhez benzolt és telített sóoldatot adunk és a terméket a benzollal extraháljuk. Az elkülönített benzolos réteget háromszor mossuk telített sóoldattal, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így kristályokat kapunk. A nagysebességű folyadékkromatográfiás elemzés azt mutatja, hogy 63 mól% 17ß-etinil-17a-hidroxiandroszta-l,4-dién-3-on és 32 mól% 17-etinilandroszta-1,4,16-trién-3-on képződött. 1. összehasonlító példa 1,25 g 17a-etinil-17ß-nitrooxi-androszta-l,4- dién-3-onhoz 0,1 g réz(II)-kloridot és 10 ml - 15% vizet tartalmazó - vizes THF-oldatot adunk és az elegyet 100 percen át keverjük 65 °C-on. A reakcióelegyet az 1. példa (B) lépésében leirt módon dolgozzuk fel a termék elkülönítése és azonosítása céljából. Az azonosított anyag 17a-etinil- 17ß-nitrooxi-androszta-1,4-dién-3-on. A reakció tehát nem ment végbe. 4. példa 17$-etinil-17a-hidroxi-androszt~4~én-3-on előállítása (A) A kiindulási anyag, a 17a-etinil-17ß-hidroxi-androszt-5-ön-3-on-3,3-etilöndioxi-acetäl-17ß-metánszulfonsavészter előállítása 1,15 g 17a-etinil-17ß-hidroxi-androszt-5-0n-3- on-3,3-etiléndioxi-acetált 14,0 ml száraz THF-ben feloldunk és - 60 °C hőmérsékletre lehűtünk, majd hozzácsepegtetünk 2,5 ml (1,56 mmól) lítium-butiloldatot és az elegyet 30 percen át keverjük. Ezután 0,5 ml metánszulfonil-kloridot csepegtetünk hozzá és - 60 °C hőmérsékleten további 1 órán át folytatjuk a keverést. Ezután szobahőmérsékletre engedjük melegedni a hőmérsékletet. A reakcióelegyet 100 ml - 20% ammónium-kloridot tartalmazó - vizes oldat és 100 g jég elegyébe öntjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumfot vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, így kapunk 1,48 g fehér kristályt. A nyers kristályokat 10 ml dietil-éterben szuszpendáljuk, kiszűrjük és szárítjuk, így kapunk 0,82 g 17a-etinil-17ß-hidroxi-androszt-5-0n-3-on-3,3-et;tendioxi-acetäl-17ß-metänszulfonsav0sztert. (B) Hidrolízis 0,67 g 17a-etinil-17ß-hidroxi-androszt-5-6n-3- on-3,3-etiléndioxi-acetál-17ß-metänszulfonsav6szterhez 6,0 ml THF-t, 1,0 ml desztillált vizet és 0,05 g réz(I)-kloridot adunk és az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk, az elkülönített extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így kapunk 0,52 g kristályos közeget, mely 17ß-etinil-17a-hidroxiandroszt-5-én-3-on-3,3-etiléndioxi-acetált tartalmaz. A kristályokat feloldjuk 10,0 ml acetonban és hozzáadunk 0,05 g p-toluolszulfonsavat. Az elegyet éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk és az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így kapunk 0,411 g fehér kristályt. Az így kapott kristályokat etil-acetátban szuszpendáljuk és a nem oldódó kristályokat szűrjük, azokat etiszteronként azonosítjuk (0,04 g). 4 szürletként kapott etil-acetátos oldatot bepároljuk és a kapott kristályokat szűrjük, így 0,23 g 173-etinil-17a-hidroxi-androszt-4-én-3-ont kapunk. A termék ismételt átkristályosításával 0,15 g tiszta 17 ß-etinil-17a-hidroxi-androszt-4-én-3-on t kapunk, melynek olvadáspontja 201,3-201,8 °C. Fajlagos forgatóképesség: [a]ß = +132,7° (c: 1,05; THF) Tömegspektrum: 312 (M+) NMR-spektrum CDC13 oldószerben: 18-metil H: 8 0,91 ppm (3H,s); 19-metil H: 5 1,20 ppm (3H,s); etinil H: 8 2,48 ppm (lH,s) 2. ellenőrző példa 1,06 g 17ß-etinil-17a-hidroxi-androszt-4-ön-3- on, 63 ml benzol, 13 ml desztillált víz, 1,75 g higany-klorid és 0,3 ml anilin elegyét 60 °C hőmérsékleten 10 órán át keverjük. A nem oldódó közeget leszűrjük és többször mcssuk kloroformmal. A reakcióelegyet (szűrletet) és a mosólevet egyesítjük, majd a vizes fázist elkülönítjük. A szerves fázist 5%-os hidrogén-kloridoldattal és telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk és 1,04 g 17ahidroxi-pregn-4-én-3,20-diont kapunk. Az így kapott kristályokat 20 ml metanolról átkristályosítjuk és 0,53 g tiszta 17a-hidroxi-pregn-4- én-3,20-diont kapunk, melynek nagysebességű folya dék-kromatogramja, vékony réteg-kromatogramja, IR-, NMR- és tömegspektrumai megegyeznek a hiteles mintán végzett elemzések során kapott megfelelő értékekkel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
