187382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-béta-etinil-szteroidok előállítására
1 187 382 2 A találmány tárgya eljárás új köztitermékek előállítására, melyek felhasználásával az ismert eljárásokhoz képest kedvezőbb módon állíthatók elő különféle kortikoszteroidok (adrenokortikotróp hormonok), pl. hidrokortizon, prednizolon, stb. A közelmúltban kifejlesztett ismert eljárás lehetővé tette androszt-4-én-3,17-dion és androszta-l,4-dién- 3,17-dion tömeges előállítását kis költséggel, kiindulási anyagul koleszterint vagy szitoszterint használva, a Mycobacterium nemzetséghez tartozó mikroorganizmus alkalmazásával; e termékek különböző szteránvázas farmakológiai hatóanyagok előállításánál alkalmazhatók kiindulási anyagként, pl. ösztron, tesztoszteron, spironolakton stb. gyártásánál. Ugyanakkor a szteránvázas farmakológiai hatóanyagok jelentős részét képező kortikoszteroidok előállításánál általában továbbra is a progeszteron köztitermékből indulnak ki, mely sztigmaszterinből vagy 16-dehidropregnenolonból, az utóbbiak pedig dioszgeninből állíthatók elő, vagy pedig a kortikoszteroidok előállításánál epesavakból indulnak ki, mikor is az előállítás sok lépésből álló, bonyolult folyamat. Tanulmányokat végeztünk annak szem előtt tartásával, hogy a kortikoszteroidok kevesebb lépésben is előállíthatok, ha a már említett androszt-4- én-3,17-diont, illetve androszta-l,4-dién-3,17-diont vagy androszta-4,9(n)-dién-3,17-diont alkalmazzuk kiindulási anyagként. A közelmúltban publikáltak egy eljárást szteroid-vegyület 17 a-etinil-csoportjának izomerizálására 17 ß-etinilcsoporttä [TTetrahedron letters, 21, 2665 (1980)]. Ezt az eljárást az A folyamatábra szemlélteti. A cikkben leírják, hogy ösztron-metilétert etinileztek és a kapott mestranolt (a továbbiakban mestranol-nak nevezzük a 17 a-etinil-ösztradiol-3- metil-étert) metánszulfonil-kloriddal észterezték. A kapott mestranol-metánszulfonát-észtert tetrahidrofurán (THF) vizes oldatában hidrolizálták ezüst-nitrát jelenlétében és így mintegy 80%-os kitermeléssel kaptak epimestranolt, a mestranol 17ßetinil-izomerjét. Gazdaságosság szempontjából azonban ez az ismert eljárás nem mondható kedvezőnek, mert a tercier alkoholok metánszulfonátészterei, s így a mestranol metánszulfonsavésztere is nagyon instabil vegyületek, ezért az eljárás alkalmazása szintézisre csak korlátozottan lehetséges. Az idézett cikkben leírt eljárásnál pl. a mestranolt feloldják THF- ben és -60 °C hőmérsékletre lehűtik. A lehűtött oldathoz lítium-butilt adnak a mestranollal ekvimoláris mennyiségben. Ezután - ugyancsak -60 °C hőmérsékleten - metán-szulfonil-kloridot adnak hozzá. A cikkből kitűnik, hogy az alkalmazott eljárásnál az utókezelés is kényes, jó kitermeléssel a kívánt metánszulfonát csak akkor nyerhető, ha a reakcióelegyet 0 °C vagy annál is alacsonyabb hőmérsékleten vetik alá igen gondos utókezelésnek. További hátrány, hogy a hidrokortizon vagy prednizolon előállításához szükséges köztitermékek, a 17 ß-etinil-17a-hidroxi-androszt-4-0n-3-on, illetve 17 ß-etinil-17a-hidroxi-androszta-l,4-di0n-3-on előállításához szintetizálni kell az etiszteronmetánszulfonsa vésziért vagy a 17a-etinil-17ßhidroxi-androszta-1,4-dién-3-on-17ß-metänszulfonsavésztert. De ezek a szteroidok - ellentétben a mestranollal - a szteránváz A gyűrűjén 3-oxocsoporttal rendelkeznek, mely lítium-butilra érzékeny, hajlamos azzal reagálni. A fent leírt eljárás ezért nem alkalmas arra, hogy ilyen - 3-oxocsoporttal rendelkező - szteroidokból annak előállítani kívánt metánszulfonátját jó kitermeléssel szintetizáljuk. A technika állása szerinti fent leírt eljárás ezért távolról sem tekinthető gazdasági szempontból megfelelő eljárásnak e szteroidok előállítására, mert szélsőségesen alacsony (-60 °C értékű) hőmérséklet fenntartását igényli és csak olyan szteroidoknál alkalmazható, melyek szerkezetében nincs lítium-butilra nézve instabil elem. A találmány tárgya eljárás új köztitermékek, nevezetesen 17ß-etinil-szteroidok előállítására, melyek kortikoszteroidok, pl. hidrokortizon vagy prednizolon előállításához előnyösen alkalmazhatók. Ilyen új köztitermék pl. a 17ß-etinil-17a-hidroxi-androszt-4-én-3-on, a 17ß-etinil-17a-hidroxiandroszta-1,4-dién-3-on, a 17ß-etinil-17a-acetoxiandroszta-l,4-dién-3-on stb. A találmány szerint előállítható új köztitermékek szerkezeti képlete az (I) általános képlet, melyben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötést jelent és X jelentése hidroxil- vagy aciloxicsoport. Az X csoportot jelentő acil-oxicsoport acilrésze 2-4 szénatomos. Az (I) általános képletű új köztitermékek közé tartozik a 17ß-etinil-17a-hidroxi-androszt-4-0n-3- on, a 17ß-etinil-17a-hidroxi-androszta-l,4-diön-3- on, stb. továbbá ezen 17ß-etinil-17a-hidroxi-szteroid-származékok karbonsavas észterei, pl. ecetsavas vagy propionsavas észterei. Ha Z-vel jelöljük az X szubsztituens acil-oxicsoport változatát, akkor az (I) általános képletű vegyületeket a jobb áttekinthetőség kedvéért két csoportra, a hidroxi-szubsztituenst tartalmazó (T) általános képletű vegyületekre és az acil-oxi-szubsztituenst tartalmazó (I") általános képletű vegyületekre bonthatjuk. Mindkét képletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötést jelent, Z jelentése pedig egyértelműen acil-oxicsoport. Az (I') általános képletű új köztitermékeket a) eljárással vagy b) eljárással állíthatjuk elő, amelyekre megfelelően a B, illetve C folyamatábrák vonatkoznak. A B folyamatábrán látható, hogy a köztitermék előállításánál alkalmazott kiindulási anyag olyan szteránvázas vegyület, amelynél a szteránváz D gyűrűje a (II) általános részképlet szerinti, ahol Y jelentése —0N02 képletű vagy —OS02R általános képletű csoport, amely képletben R jelentése alkil- vagy arilcsoport és az alkilcsoport általában 1-10, előnyösen 1-6 szénatomos, míg az arilcsoport általában 6-10 szénatomos. A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazható, a (II) általános részképletű csoportot tartalmazó szteroidok közé tartoznak a szulfonsavészterek, pl. a 3,3-etitendioxi-17a-etinil-17ßhidroxi-androszt-5-én-17ß-metänszulfonsavöszter; a salétromsavészterek, pl. a 17a-etinil-17ß-hidroxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 55 2
