187381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinil-alkanoil-csoporttal helyettesített prolin-származékok előállítására
1 187 381 2 26. példa (transz )-l-{[ ( 4-Fenil-butil) -hidroxi-foszfinil ] -acetil}-4-metoxi-L-prolin-(pivaloiloxi-metil) - észter A 23. példa szerinti eljárást követve, de kiindulási anyagként / transz/-1-{[etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-acetil}-4-metoxi-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)észtert használva kapjuk a cím szerinti vegyületet. Az analízis eredménye a C24H36N08P x 0,5 H20 összegképletre: számított: C% 56,90; H% 7,36; N% 2,77; P% 6,12; mért: C% 57,01; H% 7,39; N% 2,72; P% 5,70. 27. példa (transz)-/-// ( 4-Fenil-butil) -hidroxi-foszfinil ]-cetil}-4-metoxi-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)--észter-lítiumsó. A 24. példa szerinti eljárást követve, de kiindulási anyagként (transz)- l-{[(4-fenil-butil)-hidroxifoszfinil]-acetil}-4-metoxi-L-prolin-(pivaloiloximetil)-észtert használva kapjuk a cím szerinti vegyületet. [a]D = -33,9° (c = 10 mg/ml; metanol). 28. példa (S)-7-{[ Etoxi- ( 4-fenil-butil) -foszfinilJ-acetilj-1,4- ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8~karbonsav 2,0 g [etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-ecetsav és 1,1 g N,N'-karbonil-diimidazol acetonitrillel készített elegyét argongáz alatt 0 °C-on 1 órát keverjük, és utána 1,9 g trietil-amint és 1,7 g 1,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8-karbonsav-hidrokloridot adunk hozzá. Az acetonitrilt 4,5 óra múlva eldesztilláljuk, és a maradékot etil-acetáttal és 1 n sósavoldattal rázzuk össze. A szerves fázist nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztillálva 3,2 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. 29. példa {S)-7-{( (4-Fenil-butiI)-(pivaloiloxi-metoxi)-foszfinilJ-acetilj-1,4-ditia-7-azaspiro[ 4,4 Jbiciklononán-8-karbonsav A) (S)-7-{[Etoxi-(4-feniI-butil)-foszfiniI]-acetil}-1,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8-karbonsav-(difenil-metil)-észter. 3,2 g (S)-7-{[etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-acetil}-1,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8-karbonsav etil-acetáttal készült oldatát 2,0 g difenil-diazometán etil-acetátos oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 3,5 óra múlva vízzel rázzuk össze. A rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal, 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eldesztillálva 6,1 g maradékot kapunk, amelyet 180 g szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromatografálunk. így 3,4 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. B) (S)-7-{[(4-Fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil} 1.4- ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8-karbonsav-(difenil-metil)-észter. 3.4 g (S)-7-{[etoxi-(4-fenil-butiI)-foszfinil]-acetil}-1.4- ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8-karbonsav-(difenil-metil)-észtert vízmentes diklór-metánban 1,5 ml bróm-trimetil-szilánnal elegyítünk szobahőmérsékleten argongáz alatt. A diklór-metánt és a felesleges bróm-trimetil-szilánt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel és etil-acetáttal oldjuk, és 5 percig keverjük. A rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eldesztillálva 3,3 g cím szerinti vegyületet kapunk habként. C') (S)-7-{[(4-Fenil-butil)-(pi valoiloxi-metoxi)foszfinilj-acetil}-1,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8-karbonsav-(difenil-metil)-észter. 1,6 ml (klór-metil)-pivalátot adunk keverés közben 3,3 g (S)-7-{[(4-feniI-butiI)-hidroxi-foszfinil]acetil}-l,4-ditia-7-azaspiro[3.3]biciklononán-8- karbonsav-(difenil-metil)-észter, 1,5 ml trietil-amin és dimetil-formamid elegyéhez argongáz alatt szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez 16 óra múlva további ekvivalens trietil-amint és (klór-metil)pivalátot adunk. További 24 óra múlva az elegyet etil-acetáttal és vízzel rázzuk össze. A rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist telített nátriumbidrogén-karbonát oldattal, 5%-os kálium-hidrogén-karbonát oldattal, nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eldesztillálálása után kapott 5,0 g maradékot 150 g szilikagélen kromatografáljuk hexán/etilacetát (1:2) eleggyel eluálva. így 2,4 g cím szerinti \együletet kapunk olajként. D) (S)-7-{[(4-Fenil-butil)-(pivaloiloxi-metoxi)-foszfinilj-acetil}-1,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononánf-karbonsav. 2.4 g (S)-7-{[(4-fenil-butil)-(pivaloiloxi-metoxi) -foszfinil]-acetil}-l,4-ditía-7-azaspiro[4.4]biciklo-nonán-8-karbonsav-(difenil-metil)-észtert vízmentes diklór-metánban 3,0 ml trifluor-ecetsawal elegyítünk szobahőmérsékleten argongáz alatt. A trifluor-ecetsavat és a diklór-metánt vákuumban eltávolítjuk, és a kapott olajat etil-acetáttal és vízzel rázzuk össze. A rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium: zulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A 4,0 g maradékot 130 g szilikagélen diklór-metán(ecetsav)metanol (18:1:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. így (az ecetsav toluollal végzett azeotropos eltávolítása után) 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk lítiumsóként, amelynek fajlagos forgatóképessége [a],2,5 = —22,7° (c = 1; metanol). 5 10 15 20 25 30 ’35 40 45 50 55 60 65 9
