187381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinil-alkanoil-csoporttal helyettesített prolin-származékok előállítására
1 187 381 2 Az analízis eredménye a C31H38N07P x 1,4 H20 összegképletre: számított: C% 62,80; H% 6,94; N% 2,36; P% 5,2; mért: C% 62,72; H% 6,23; N% 2,11; P% 5,1. (50. példa (cisz)-l-{[ (4-Fenil-butil) -hidroxi-foszfinil]-acetil}-4-metiltio-L-prolin A 22. példa szerinti reakcióban használt 4-metoxi-L-prolint (dsz)-4-metiltio-L-prolinnal helyettesítve, és a 23. példa szerinti reakciót is végrehajtva a cím szerinti terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 48-51 °C (43 °C-on zsugorodik). 61. példa (transz)-!-{[ ( 4-Fenil-butil) -hidroxi-foszfinil]-acetil}-4-metiltio-L-prolin A 22. példa szerinti eljárásban használt 4-metoxi- L-prolint (írű«ízj-4-metiltio-L-prolinnal helyettesítve, és folytatva a 23. példa szerinti eljárást is, a cím szerinti terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 48-51 °C (zsugorodik 39 °C-on), 62. példa (cisz)-4-Benziltio-l-{[ ( 4-fenil-butil) -hidroxi-foszfinil J-acetil}-L-prolin A 22. példa szerinti eljárásban használt 4-metoxi- L-prolint (c/.vzj-4-benziltio-L-prolinnal helyettesítve, és folytatva a 23. példában leírt eljárást, a cím szerinti terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 56-59 °C (zsugorodás 50 °C). 63. példa (S)-2-{[ (4-Fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil}-6,10-ditia-2-azaspiro[ 4,4 ] biciklodekán-3-karbonsav [(4-Fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-ecetsavat az 1. példában leírt eljárás szerint 4,4-(l,3-propilenditio)-prolinnal reagáltatva a cím szerinti terméket kapjuk halványsárga szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 59-62 °C (zsugorodás 53 °C). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű foszfinil-alkanoil-prolin-származékok - a képletben R, jelentése fenil-(l-5 szénatomos alkilj-csoport; R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, az alkilrészben 1-4 szénatomos karboxi- 3 alkil-, alkoxi-karbonil-alkil- vagy alkil-karboniloxi-alkil-csoport; — Rs—C00R4 jelentése (b) vagy (;) általános képletű csoport; R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben benziloxicsoporttal szubsz- 5 tituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (a) általános képletű csoport, amelyben X jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenílcso- 10 port, vagy X és Y együtt etilén- vagy o-feniléncsoport; R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azido-, aminocsoport, fenilcsoport, halogén-fenoxicsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-4 szénatomos alkiltío- 15 c söpört vagy benziltio-csoport; R7 és R7 együtt ~S (CH2)m S— vagy —O—(CH2)m—Ó— általános képletű csoportot jelentenek és m értéke 1 vagy 2, azzal a fenntartással, hogy ha 2Q —R5—COOR4 jelentése olyan (b) általános képletű csoport, amelyben R3 hidrogénatom, akkor R2 jelentése hidrogénatomtól vagy alkilcsoporttól eltérő és/vagy R4 (a) általános képletű csoport - és sóik előállítására, azzaljellemezve, hogy egy II általános 25 képletű prolin-származékot - a képletben —R5—COOR4 jelentése megegyezik —R5—COOR4 fenti jelentésével és R4 azonos R4 fenti jelentésével vagy könnyen lehasítható észterképző csoport, előnyösen terc-butil-, benzil- vagy 30 difenil-metilcsoport - vagy savaddiciós sóját egy III általános képletű foszfinil-ecetsav-származékkal - R, és R2 a fenti jelentésű - vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, majd kívánt esetben clyan I általános képletű vegyület előállítására, 35 amelynek képletében R2 hidrogénatom, olyan I általános képletű vegyületről, amelynek képletében R2 a tárgyi körben megadott a hidrogénatom kivételével, az R2 csoportot halogén-szilánnal, majd vízzel reagáltatva, illetve katalitikus hidrogénezés- 40 sál lehasítjuk és/vagy olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R4 hidrogénatom, olyan I, illetve IV általános képletű vegyületről, amelynek képletében R4, illetve R/ a fenti a hidrogénatom kivételével, az R4, illetve R4 cso- 45 portot lehasitjuk és/vagy R3 helyen lévő hidroxilcsoportot azidocsoporttá alakítunk és azt kívánt esetben aminocsoporttá redukáljuk, és/vagy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 hidrogénatom, R4-észterévé alakítunk, kívánt 50 esetben bármely fenti módon kapott I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 és/ vagy R4 hidrogénatom, sójává átalakítunk. 2. Eljárás hatóanyagként I általános képletű foszfinil-alkanoil-prolin-származékot - Rl5 R2 és 55 —R5—COOR4 az 1. igénypontban meghatározott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények gQ szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. 3 db ábra 15
