187362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4-aril-ciklohexil)-piperidin-származékok előállítására
1 187 362 2 A) Intermedierek előállítása 1. példa 75 rész 4-oxo-1-piperidin-karbonsavas-ctilésztert, 50 rész 4-fluor-benzolamínt adunk cseppenként 220 rész ecetsavhoz. Az elegyet 30 percig keverjük. Ezután 65 rész vízben oldott 23 rész nátrium-cianid oldatot adunk hozzá cseppenként szobahőmérsékleten (exotherm reakció). A reakció befejeződése után második adag két rész nátrium-cíanidot adunk hozzá és az oldatot másnapig keverjük. A reakcióelegyet ezután 440 rész víz, 440 rész ammónium-hidroxid oldat és 525 rész triklór-metán ■ elegyére öntjük. A triklór-metános fázist elválasztjuk és a vizes réteget triklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 127,5 rész 4-ciano-4-(4-fluorfenilamino)-l-piperidinkarbonsavas etilésztert kapunk. 127,5 rész 4-ciano-4-(4-fluor-fenilamino)-l -piperidin-karbonsavas etilésztert adunk cseppenként 360 rész tömény kénsavhoz (exotherm reakció, a hőmérséklet 50 °C fölé emelkedik). A reakció lezajlása után az elegyet másnapig keverjük. Ezután darált jégre öntjük és 250 rész vizet adunk hozzá. Az elegyet nátrium-hidroxid oldattal 40-50 °C hőmérsékleten meglúgosítjuk, amelynek hatására a termék kicsapódik. Ezt leszűijük, vízzel mossuk, és forró triklór-metánnal felvesszük. Az utóbbit kétszer mossuk vízzel, szárítjuk, és bepároljuk. 82,1 rész nem egészen tiszta 4-karbamoil-4-(4-fluorfenilamino)-l-piperidin-karbonsavas etilésztert kapunk. A mintából két részt vízmentes etanolból átkristályosítva 1 rész 4-karbamoil-4-(4-fluor-fenilamino)-l-piperidin-karbonsavas etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 187 °C. 6,9 rész para-formaldehidot 100 rész N,N-dimetil-formamidban feloldunk és az oldathoz részletekben 46,3 rész 4-karbamoil-4-(4-fluor-fenilapiino)-l-piperidin-karbonsavas etilésztert adunk. Az elegyet visszafolyató hütő alkalmazása mellett 20 óráig keverjük. Ezután az oldószerből 50 részt ledesztillálunk (142-152 °C közötti hőmérsékleten). Az elegyhez második részletben 50 rész N,N-dimetil-formamidban oldott 1 rész para-formaldehidet adunk, és 48 óráig keverjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Kb. 50 résznyi N,N-dimetilformamidot ledesztillálunk és a desztillátumot vízre öntjük. A vizet dekantáljuk és a maradékot triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 2,2'-hidroxi-bisz-propánnal trituráljuk A terméket leszűrjük és benzol, valamint 2,2'-hidroxi-bisz-propán elegyéből átkristályosítjuk. 17,5 rész l-(4-fluor-fénil)-4-oxo-1,3,8,-triazaspiro[4,5]dekán-8-karbonsavas etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 153 *C. 2. példa 248 rész 3-metil-4-oxo-l-piperidin-karbonsavas metilészter és 660 rész ecetsav elegyéhez keverés közben 150 rész 4-fluor-benzol-amint adunk és az elegyet további 30 percig keverjük. Jeges vízzel történő lehűtés után 195 rész vízben oldott 69 nátrium-cianidot adunk hozzá cseppenként szobahőmérsékleten. A reakció befejeződése miatt a szobahőfokon történő keverést kb. 2 napig folytatjuk. A szilárd terméket leszűrjük és 2,2'-hidroxi-biszpropánnal és petróleum-éterrel mossuk. 230 rész 4-ciano~4-[(4-fluor-fenil)-amino]-3-metil-l-piperidin-karbonsavas metilésztert kapunk, olvadáspont 90 °C. 1800 rész tömény kénsavhoz részletekben 320 rész 4-ciano-4-[(4-fluorfeníI)-amino]- 3-metíl-1 - piperidin-karbonsavas metilésztert adunk, ami közben az elegy hőmérsékletét 50 °C-ra hagyjuk felmelegedni. A reakció befejeződése után a keverést további 5 órán keresztül folytatjuk 50 °C-on, majd másnapig, miközben az elegy hőmérséklete szobahőfokra csökken. A reakcióelegyet darált jégre öntjük, tömény ammónium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk 40 °C alatti hőmérsékleten és a terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A félig szilárd maradékot 400 rész 2-propanonban forraljuk. 1. Miután az oldatot szobahőmérsékletre hütjük, az oldhatatlan terméket leszűrjük (a szűrletet félretesszük), és 400 rész acetonitrilben forraljuk. Szobahőmérsékletre történt lehűtés után a terméket leszűrjük és 1200 rész 2-propanonban forraljuk. Az oldhatatlan részt leszűrjük és eldobjuk. A szűrlet lehűlése után a termék kicsapódik. Ezt leszűrjük és szárítjuk. 21,3 rész (B)-4-(amino-karbonil)-4-[(4-fluorfenil)-amino]-3-metil-1 -piperidin-karbonsavas-metilésztert kapunk. Olvadáspont 223,5 °C. 2. A szűrletből, melyet félretettünk (1. 1. alpont) a terméket kicsapjuk. Ezt leszűrjük és 160 rész acetonitrilből átkristályosítjuk. 20,5 rész (A)-4-(aminokarbonil)-4-[(4-fluorfenil)-amino]-3-metil-1-piperidin-karbonsavas-metilésztert kapunk. Olvadáspont 189,5 °C, 3. példa 22,3 rész (A)-4-(aminokarbonil)-4-[(4-fluorfenil)-amino]-3-metil-l-piperidin-karbonsavas-metilészter és 86 rész 40%-os formaldehid oldat és 47 rész N,N-dimetil-formamid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítve 3 napig keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot metilbenzolban és vízben oldjuk. A metilbenzolos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 27 rész (A)-l-(4-fluorfenil)-3-(hidroximetil)-6-metil-4-oxo-1,3,8-tríazaspiro[4,5]dekán-8-karbonsavas-metilésztert kapunk olajos anyag formájában. Hasonló módon előállitható a (B)-l-(4-fluorfeniI)-3-(hidroximetil)-6-metil-4-oxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]-dekán-8-karbonsavas-metilészter is, olajos termék formájában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
