187362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4-aril-ciklohexil)-piperidin-származékok előállítására
1 187 362 2 port, amelyben R7, R8, R9 és R10 jelentései egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy rövidszénláncú alkil-csoport feltéve, hogy a szénatomok száma összesen legfeljebb 4, és X jelentése oxigénatom vagy kénatom, a továbbiakban (I-b-3)-mal jelöljük és előállíthatjuk az (I-a), valamint a (VIII) általános képletű vegyületek ismert módon történő N-alkilezésével (8. reakcióvázlat). Az olyan (I-b) általános képletű vegyületeket, amelyekben R4^“ jelentése olyan (c) általános képletű csoport, amelyben n és p értéke 0 és R5 jelentése hidrogénatomtól különböző, és az ilyen R5 képletű csoportot R5 a-val jelöljük és az ilyen vegyületet a továbbiakban (I-b-4)-gyel jelöljük, előállíthatjuk az (I-a) valamint az (IX) általános képletű vegyületek reakciójával, amely utóbbiban „haló” jelentése klór-, bróm-, vagy jódatom, az ismert N-acilezési eljárás segítségével. A reakciót keverés és melegítés közben valamely reakció szempontjából közömbös oldószerben, például valamely éterben, mint például 1,4-dioxán, tetrahidrofurán, vagy hasonlók, alifás-, aliciklusos- vagy aromás-szénhidrogénekben, mint például pentán, ciklohexán, metilbenzol és hasonlók, végezzük (9. reakcióvázlat). Az olyan (I-b) képletű vegyületeket, amelyekben R4 a jelentése —C—R5 a csoport a továbbiakban II X (I—b—5)-tel jelöltük előállíthatjuk az (I-a) valamint a (X) általános képletű vegyületek reakciójával (10. reakcióvázlat). A reakciót keverés és adott esetben melegítés közben a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például metilbenzolban és hasonlókban, célszerűen valamely alkalmas sav, például 4-metilbenzolszulfaminsav vagy hasonlók jelenlétében végezzük. Az olyan (I-b) általános képletű vegyületeket amelyekben R4a jelentése —C—NH—R5 cso-II X port, a továbbiakban (I-b-ó)-tal jelöljük. Előállíthatjuk, ha az (I-a) képletű vegyületet valamely (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (11. reakcióvázlat). A reakciót keverés és adott esetben melegítés közben, valamely alkalmas oldószerben, például metilbenzolban vagy hasonlókban, és valamely alkalmas bázis például N,N-dimetil-4-piridinaminban végezzük. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatiig aktív nem-mérgező sav addíciós sókká alakíthatjuk, ha azokat a megfelelő savval kezeljük. Ilyen savak közül megemlítjük például a halogénhidrogéneket, mint például sósav, brómhidrogép, vagy hasonlók, a kénsavat, salétromsavat, foszforsavat és hasonlókat; továbbá szerves savakat, mint például ecetsav, propionsav, 2-hidroxi-ecetsav,,2- hidroxi-propánsav, 2-oxopropánsav, propándisav, butándisav, (Z)-2-butén-disav, (E)-2-butén-disav, 2-hidroxibutándisav, 2,3-dihidroxi-bután-disav, 2- hidroxi-l,2,3-propán-trikarbonsav, benzoésav, 3 fenil-2-propénsav, alfa-hidroxi-benzol-ecetsav, metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, benzol-szulfon sav, 4-metil-benzol-szulfonsav, ciklohexán-szulfa minsav, 2-hidroxi-benzoésav, 4-amino-2-hidroxibenzoésav, vagy más hasonló savak. A savaddíciós sókat valamely lúggal kezelve szabad bázis formára alakíthatjuk. A szerkezeti képlet alapján nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületeknek különböző sztereo-izomér változatai lehetségesek. A ciklohexil-gyűrű szubsztitúciója miatt az említett vegyületek két különböző geometriai izomér alakban léteznek, nevezetesen cisz- és transz-alakban. Továbbá, ha R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, két további aszimmetrikus szénatom lehet jelen. Az ilyen központok mindegyike R- és S- konfigurációjú is lehet. Az R- és S-elnevezés megfelel a R. S. Cahn, C. Ingold and V. Prelog Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966)-os közleményében leírtaknak. A két aszimmetriás szénatom miatt a piperidin rész cisz- és transz-konfigurációkban is jelen lehet. Az (I) általános képletű vegyület tiszta sztereoizomérjeit megkaphatjuk az ismert eljárások segítségével. A diasztereoméreket fizikai elválasztási módszerekkel, például szelektív átkristályosítással és kromatográfiás technikával, például ellenáram alkalmazásával szétválaszthatjuk. Az enantioméreket is szétválaszthatjuk egymástól azok diasztromer sóinak optikailag aktív savakkal együtt történő szelektív átkristályosításával. A tiszta sztereoizoméreket úgy is megkaphatjuk, ha kiindulási anyagként a megfelelő tiszta sztereoizoméreket használjuk, feltéve, hogy a reakció sztereospecifikus. A legtöbb vegyületben és kiindulási anyagban a sztereokémiái konfiguráció kísérletileg nem határozható meg. Az ilyen esetekben a megállapodás értelmében azt a sztereoizomért, amelyet először izoláltunk „A”-val, amit másodszor, azt pedig „B”vel jelöltük anélkül, hogy a tényleges sztereokémiái konfigurációra utalnánk. A p illetve c járulék azt jelenti, hogy a sztereokémiái megjelölés a piperidin-, illetve a ciklohexil-részre vonatkozik-e. Az (I) általános képletű vegyület sztereoizomér alakjainak előállítása is a találmány tárgyát képezi. Az előző eljárásokban szereplő kiindulási anyagok és intermedier anyagok többsége ismert vegyület és ezeket az ismert módszerek szerint előállíthatjuk. Számos ilyen előállítási módszert fogunk a későbbiekben részletesebben ismertetni. A (II) általános képletű intermediereket előállíthatjuk a Michael-féle addíciós reakció segítségével, ha a megfelelő (XII) általános képletű vegyületet, valamely (XIII) általános képletű akril-sav-észterrel reagáltatunk, amelyben R11 jelentése adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkil-csoport. A kapott gyűrűs, Michael-féle addíciós reakció terméket savas közegben elhidrolizáljuk (12. reakcióvázlat). Az említett Michael-féle addíciós reakciót célszerűen úgy végezzük, hogy a reagenseket keverés és adott esetben melegítés közben alkalmas oldószerben, például valamely alkanolban, mint például etanol, 1,1-dimetil-etanol és hasonlók, továbbá valamely alifás-, aliciklusos- vagy aromás szénhidrogénben, mint például n-hexán, ciklohexán, metil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
