187357. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izokinolinszármazékok előállítására

1

187 357

2

30. példa

3-(4-[3-(3-bróm-benzoil)-propil]-piperazin-1 -il)-izokinolint állíthatunk elő, ha kiindulási anyagként' 3-(piperaziif-l-il)-izokinolint és <u-kIór-3- bróm-butirofenon-etilénketált alkalmazunk. Olajos terméket kapunk. A sósavas só olvadáspontja: 250-254 *C.

ti

’ 31. példa

3-[4-(3-benzoil-propil)-piperazin-l-il]-izokinolint állíthatunk elő, ha kiindulási anyagként 3-(piperazin-l-il)-izokinolint és eo-klór-3-benzoil-propil-etilénketált alkalmazunk. Olajos terméket kapunk. A sósavas só olvadáspontja: 277-278 °C.

32. példa

C) eljárás (Ia + Z-R6)

3-(4-metil-piperazin-l-il) -izokinolin előállítása

5,67 g 3-(piperazin-l-il)-izokinolint és 6,8 g metil-jodidot 4,88 g nátrium-karbonátnak és 0,2 g kálium-jodidnak 150 ml toluollal készült elegyével forralunk négy napig visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióeleg'yet lehűtés után vízzel mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. Világosbarna színű olajat kapunk; ezt etanolos sósav-oldattal kezelve 4,1 g kristályos 3- -(4-metil-piperazin-1 -il)-izokinolin-dihidroklorid-sót kapunk. Op.: 255-257 °C.

33. példa

6-metoxi-3-(4-metil-piperazin-l-il)-izokinolin előállítása

6,1 g 6-metoxi-3-(piperazin-l-il)-izokinolint,

7,2 g metil-jodid, 5,1 g nátrium-karbonát, 0,2 g kálium-jodid és 150 ml toluol elegyét 32 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával kezeljük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük.

A kristályos maradékként 6-metoxi-3-(4-metil-piperazin-l-il)-izokinolin sósavas sóját kapjuk. Op.: 256-258 °C.

Neuroleptikus hatás vizsgálata

Egerek mászóképességére kifejtett hatás

Alacsony dózisban egereknek apomorfint adva az állatok jellegzetes mászómagatartást mutatnak, ami neuroleptikum adagolásával gátolható. Hasonló hatást lehet elérni Sulpirid és Clobazam adagolásával is.

CD-I (Charles River, Paris) fajtájú hím egereket alkalmazunk a kísérletekhez. Az egerek testsúlya 20-25 g, számuk 8. Két-két állatot alumínium rácscsal ellátott ketrecbe (12 x 12 x 20 mm) helyezünk, majd 60 perces adaptációs idő után az állatoknak injekció formájában 1,5 mg/kg apomorfint adunk.

A vizsgálati anyagot 1%-os metil-cellulóz (CMC) oldatban szuszpendáljuk, majd az apomorfin be-I adása előtt 60 perccel a szuszpenzióból 10 mg/kg orális dózist adunk be. A kontroll állatok csoportjának 10ml/kg 1%-os metil-cellulóz-oldatot adunk.

Az apomorfin által előidézett mászótevékenysé- 5 get minden egyes állat esetében négyszer értékeljük; közvetlenül az apomorfin injekció beadása előtt, majd az injekció beadása után 10, 20 és 30 perccel. Az értékelést az alábbi pontrendszer alapján végezzük:

10 Az állatok magatartása: Pontok

mind a négy mancs a talajon van (nincs mászás) 0

egy mancs a falon van 1

két mancs a falon van 2

15 három mancs a falon van 3

négy mancs a falon vagy ■ a fedőlapon van

(kifejezett mászás) 4

A pont értékeket csoportonként összegezzük 20 (mászási index). A kontroll csoportnál mért érték (maximálisan 120 pont) 100%-nak felel meg.

Az ED50 érték azt a dózist jelöli, amelynek beadása után a mászási index 50%-kal csökken.

Az eredményeket a 2. táblázat foglalja össze.

25

2. táblázat

Apomorfin által előidézett mászás-kényszer gátlása egereknél különféle vegyületek beadása után

Vegyületek*

ED jo (mg/kg)

A

4,4 (perorálisan)

B

5,7 (perorálisan)

C

4,5 (perorálisan)

D

9,0 (intraperitoneálisan)

E

6,0 (intraperitoneálisan)

* Fenti vizsgálatokat az alábbi vegyületek alkalmazásával végeztük el:

A vegyület:

40 (19. példa szerinti vegyület)

3-[4-(3-(4-fluor-benzoil)-propil)-piperazin-1 -il]-izokinolin B vegyület:

(21. példa szerinti vegyület)

45 7-metoxi-3-(4-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-piperazin-1 -il)-izokinolin C vegyület:

(23. példa szerinti vegyület)

l-metil-3-(4-[4-fluor-benzoil)-propil]-piperazin- 50‘ -l-il)-izokinolin D vegyület:

(29. példa szerinti vegyület)

3-(4-(3-(2-tienoil)-propil)-piperazin-l-il)-izokinolin

55 E vegyület:

(31. példa szerinti vegyület)

3-[4-(3-benzoil-propil)-piperazin-l-il]-izokinolin A vizsgálatokat ismert módon végeztük. Lásd a (COSTALL B., NAYLOR R. L. és NOHRIA V.: 60 Climbing behaviour induced by apomorphine in mice: A potent model for the detection of neuroleptic activitv. Eur. J. Pharmacol. 50, 39-50 [1978]) és (PROTAÍS P., COSTENT1N J. és SCHWARTZ J.: Climbing behaviour induced by apomorphine in 65 mice: A simple test for the study of dopamine

7