187338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-ecetsav származékok előállítására
187 3 >8 2 A találmány szerinti eljárás kiterjed e vegyületek gyógyszerészetileg összeférhető, gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóinak, igy hídrokloridjainak, fumarátjainak, tartarátjainak, szukcinátjainak, 2-ketoglutarátjainak, citrátjainak, szaliciljainak vagy acetilszalicilátjaínak az előállítására is. Értékes tulajdonságaik miatt a legelőnyösebb azok az (I) általános képletéi vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik, ahol X hidrogénatom és n értéke 1. Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) 1 -(p-klórbenzoiI)-5-metoxi-2-metil-indol-3- ecetsav-kloridot valamely (II) általános képletü vegyüld alkálifémsójával, különösen nátrium- vagy káliumsójával, ahol X és n jelentése a fent megadottakkal egyezik, szerves oldószerben, így ciklusos vagy alifás szénhidrogénben vagy halogénezett szénhidrogénben, különösen toluolban, benzolban, hexánban, kloroformban, dimetilformamidban vagy diklórmetánban, reagáltatunk, vagy b) 1 -(p-klórbenzoil)-5-metoxi-2-metil-indol-3- ecetsavat valamely (II) általános képletü vegyülettel reagáltatunk karbodiimid, különösen N,N'diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, vagy N,N- dimetilfoszforamiddiklorid és egy gyenge bázis (így piridin, trietilamin vagy káliumkarbonát) jelenlétében közömbös szerves oldószerben, így toluolban, benzolban, hexánban, dimetilformamidban vagy diklórmetánban, vagy c) 1 -(p-klórbenzoil)-5-metoxi-2-metil-indol-3- ecetsav 1-4 szénatomos alkilészterét, különösen metil- vagy etilészterét, valamely (II) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben, így toluolban, benzolban, hexánban vagy dimetilformamidban, különösen diklórmetánban, valamely szénhidrogénben oldott trimetilalumínium jelenlétében, és kívánt esetben a keletkező terméket gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti fenti eljárásokat 0 °C és 60 °C, előnyösen 20 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A c) eljárás szerinti reakciót előnyösen védögáz jelenlétében folytatjuk le. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek trombózisellenes, arterioszklerózis-ellenes, fájdalomcsillapító és különösen gyulladáscsökkentő hatásúak. Ezek a vegyületek gyógyszerkészítmények alakjában különösen jól használhatók reumás betegségekben, így arthrosisban vagy krónikus polyarthritisben, szenvedő betegek gyógyítására. Az új vegyületekre különösen az jellemző, hogy nagyon jó a kompatibilitásuk, mivel kevésbé toxikusak, mint az ismert gyulladásellenes készítmények és a gyomor jól elviseli azokat, mivel például nem okoznak gyomorfekélyt vagy nem ingerük a gyomrot és a bélrendszert. A gyulladáscsökkentő hatást patkányok mancsának ödéma-vizsgálatával teszteltük, J. Hillebrecht szerint (Arzneim. Forsch. 1954, Vol. 2, 607. o.) A kapott eredményeket az I. táblázat szemlélteti. i 1. táblázat Dózis mg/kg perorálisan A 2. példa szerinti vegyület, százalékos gátlás A 4 165 428 sz. USA szabadalmi leírás 18. vegyülete, százalékos gátlás 0,1-12-19 1,0- 18-21 10,0-52-29 Mint a táblázat adataiból kitűnik, a találmányunk szerinti vegyület 1 és 10 mg/kg közötti dózisban alkalmazva, egyértelműen növekvő hatást mutat. Ezzel szemben az ismert vegyület hatása a dózis növelésével csupán kis mértékben nő és 10 mg/kg dózisnál nem csökkenti kellően a gyulladást. Az adjuváns-artritisz-teszt is azt igazolja, hogy a találmányunk szerinti vegyületek hatása jobb, mint az ismerteké. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő. így az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható hígítóanyagokkal és/vagy vivőanyagokkal kombináljuk és a szokásos módon formázzuk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket mind az embergyógyászatban, mind az állatgyógyászatban alkalmazhatjuk, így szisztémiás formában feltéve, hogy megfelelő vér- és szövetszintet kapunk. Az alkalmas adagokat orálisan, rektáüsan vagy parenterálisan adhatjuk be. Előnyösen olyan gyógyszerkészítményeket használunk, amelyek lehetővé teszik az egyes adagokban való beadást. Ilyen alkalmas formák a tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, granulátumok, oldatok, emulziók, szuszpenziók, szólok és a gélek. A beadható hatóanyagmennyiség általában 20-500 mg naponta, előnyösen 30-200 mg naponta, és a beadás történhet egy adagban vagy több adagban, előnyösen naponta háromszor, szükség esetén kétszer. Alkalmas vivőanyagok az orálisan beadható gyógyszerek készítésére, például tabletták, kapszulák, granulátumok vagy porok előállítására, előnyösen a kalciumkarbonát, kalciumfoszfát, keményítő, cukor, laktóz, talkum, magnéziumsztearát, zselatin, polivinilpirroüdon, arabgumi, szorbitol, mikrokristályos cellulóz, polietilénglikol, karboximetilcellulóz, sellak és hasonló anyagok. A tablettákat a szokásos módon bevonhatjuk. Orális beadásra a folyékony készítmények vizes vagy olajos szuszpenziók vagy oldatok lehetnek. A készítmények porok is lehetnek olyan töltőanyagokkal, amelyeket fagyasztva szárítással állítunk elő. Az ilyen termékeket beadás előtt feloldjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények rektális beadásra kúpok alakjában állíthatók elő, amelyek megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokat, így polietilénglikolt, lanolint, kakaóvajat és hasonlókat tartalmaznak. Az (I) képletü hatóanyagokat tartalmazó készítményeket külső használatra alkalmas formában is előállíthatjuk. Ilyenek a balzsamok és a krémek, amelyek a szokásos adalékanyagokkal készíthetők. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
