187336. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás karbaciklin közbenső termékek előállítására
1 187 336 2 szerben - így például toluolban, metilén-kloridban, kloroformban, széntetrakloridban, dietil-éterben előnyösen toluolban oldott katalitikus mennyiségű savval, 20 °C és 100 °C közötti, előnyösen 20 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten kezeljük. Savként alkalmas például a p-toluol-szulfonsav, kénsav, sósav, bór-trifluorid stb. Az adott esetben jelenlevő acilcsoportokat például valamely, alkoholban oldott alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonáttal szappanosíthatjuk el. Alkoholként alifás alkoholok, így például a metanol, etanol, butanol, előnyösen a metanol alkalmazható. Alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, nátrium-karbonát, kalcium-karbonát, bárium-karbonát használható. A reakciót - 10 °C és + 70 °C közötti, előnyösen 25 °C hőmérsékleten végezzük. Az (I) általános képletű vegyületeket karbaciklinszármazékokká ismert módon alakítjuk át, például úgy, hogy azokat pl. 1,4-diazabiciklo [2.2.2] oktánnal toluolban dekarboxilezzük, például benzoil-kloriddal vagy ecetsavanhidriddel észterezzük és a védőcsoportot lehasítjuk. Az ily módon nyert (V) általános képletű keton, melyben R4 jelentése a fenti, például a 2 912 409 vagy 2 845 770 sz. NSZK-beli nyílvánosságrahozatali iratban leírt módszerrel alakítható át a kívánt karbaciklinekké. /. példa [(IS, 2RS, 5S, 6S, 7RJ-7-Hidroxi-3-oxo-6- - (dimetil-terc-butil-szililoximeti!) --bicikli> [3.3.01 oktán-2~il]-karbonsav-etU-észter 540 g Collins-féle reagens 4,6 1 abszolút metilénkloríddal készült oldatához jégfürdő-hőmérséklelen hozzáadjuk a 94,4 g (IS, 5R, 6S, 7R)-7-hidroxi-6-(dimetil-terc-butil-szililoximetil)-2-oxabiciklo [3.3.0] oktán-3-ilidén-ecetsav-etiI-észter 1,6 I metilén-kloriddal készült oldatát és az elegyet 15 percig 5 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyel 10 1 éterrel hígítjuk, a szerves fázist 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 4-szer, vízzel 1-szer, 10%-os kénsavval 2-szer és vízzel 3-szor rázzuk ki. Ezután nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ily módon előállított (95 g) ketont 320 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 0 °C-on 134 ml 1,5-diazabicik!ü-[4.3.0] non-5-ént adunk hozzá, 105 percig 0°C-on keverjük, -20°C-ra hütjük, 10,2 g nátrium-bór-hidridet, majd 385 ml metanolt adunk hozzá, 100 percen át -20°C-on keverjük, 160 ml acetont adunk hozzá, 30 percig keverjük, majd 2 1 10'’„-os citromsavoldatra öntjük. Éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék kovasavgélen végzett kromatografálása után hexán-éter (3 : 2 arányú) oldószereleggyel a címben nevezett vegyület 65,5 g-ját nyerjük színtelen olaj alakjában. Infravörös spektrum (CHC13): 3520, 2955, 2930, 2860, 1750, 1720, 1660, 1620, 834 cm '. A fenti (címben megnevezett) vegyület kiindulási anyagát a következő módon állítjuk elő: la) (IS, 5R, 6S, 7R)-7-benzoiloxi-6- - (dimetil-terc-butil-szililoximetil)-2-oxabicikIo [3.3.0] okíún-3-on 100 g (IS, 5R, 6S, 7R)-7-benzoiloxi-6-hidroximetil-2-oxabiciklo [3.3.0] oktán-3-on és 62 g imidazol 110 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0 °C-on 65 g terc-butil-dimetilszilil-kloridol adunk és 24 órán át 24 °C-on argongáz alatt keverjük a reakcióelegyet. Ezután 6 1 éterre! hígítjuk, 5"0-os kénsavval kétszer, vízzel négyszer kirázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexán- metilén-klorid oldószerelegyböt átkristályositjuk. Ily módon a szililéter 137 g-ját nyerjük színtelen kristályok alakjában (olvadáspont: 75 °C). Ib) (IS, 5R. 6S, 7 R)-7-Hidroxi-6- -(dmietil-terc-butil~szililoxi-metil)-2-oxabicikIo [3.3.0] oktán-3-iIidén-ecetsav-etilészter 95 nil diizopropílaminhoz -25 °C-on argongáz alatt 425 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk és 1 órán át -25°C-on keverjük. Ebbe a reackióelegybe ~70°C-on 66 ml ecetsavetil-észtert csepegtetünk, 20 percen át keverjük, majd az la) példában leírt módon előállított 66 g mennyiségű szililéter 500 ml dietil-éterrel és 500 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. 20 percig -70°C-on keverjük, a reakcióelegyet 1,4 1 telített ammónium-klorid-oldat és 1,4 1 10°()-os citromsav oldat elegyébe öntjük, éterrel extraháljuk, a szerves extraktumot vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 1,5 1 toluolban oldjuk, 1,5 g p-toluolszulfonsavat adunk hozzá, 2 órán át 25 °C-on keverjük és 40 °C-on vákuumban bepároljuk. 24 g vizmentes kálium-karbonátot adunk hozzá, 500 ml metanollal elegyítjük és 3 órán át 25 °C-on argongáz alatt keverjük. Ezután éterrel hígítjuk, konyhasó-oldattal semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék kovasavgélen hexán-etil-acetát 7 : 3 arányú oldószereleggyel végzett kromatografálása után a címben jelzett vegyület 48 g-ját kapjuk meg, színtelen kristályok alakjában. Olvadáspont: 35 °C. Infravörös spektrum (CHC13): 3520, 2955, 2930, 2860, 1742, 1635, 832 cm'1. 2. példa [(IS, 2RS, 5S, 6S, 7R) ó-Bcnzoiloxuneül-7-hidroxi-3-o.xobicikIo [3.3.0] ok ián-2il]-karbonsav-etil-észter 30 g Collins-féle reagens 250 ml metilén-kloriddal készült oldatához jégfürdő-hőmérsékleten 5 g 90 ml metilén-kloridban oldott (IS. 5R. 6S. 7R)-6- benzi!oximetil-7-hidroxi-2-oxabicíklo [3.3.0] oktán-3-ilidén-ecetsav-etil-észtert adunk és az elegyet 5 °C-on 15 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet 600 ml éterrel hígítjuk, 5"„-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal négyszer, vízzel egyszer, I0l,u-os 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
