187329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(L-piperdil-alkil)-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-on- származékok előállítására
1 187 329 2 Felületaktív anyag (Span) 12 gramm Trígliceridek (Witepsol 555) ad 300 gramm. A hatóanyagot 2,3-dihidroxibután-dikarbonsavnak 400 ml polietilénglikollal készült oldatában feloldjuk. A felületaktív anyagot és a triglícerideket megolvasztjuk. Az így kapott elegyet az előzőekben előállított oldattal jól összekeverjük, majd 37-38 °C hőmérsékleten formákba öntjük. A találmány szerinti vegyületek összehúzódás elleni hatást fejtenek ki, ezért e vegyületeket melegvérű állatoknál görcsoldóként alkalmazzuk. A gyógyászati célra szánt készítmények az (I) általános képletű vegyületeket, illetőleg e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóit, továbbá valamilyen gyógyászati megfelelő hordozóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületek előállítását az alábbi képletek szemléltetik: A) Közbenső termékek előállítása I. példa 80 rész nátrium-metilát és 160 rész metanol elegyéhez keverés közben 50 rész 2-tienil-acetonitrilt, majd cseppenként 66 rész l-(fenil-metil)-4-piperidont adunk. A hozzáadás befejezése után az egészet visszafolyató hűtő alatt, keverés közben 1 óra hoszszat forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és bepároljuk. A maradékot molekuláris desztillációnak vetjük alá; ily módon 70 rész a-[l-(fenil-metil)-4-piperidilidén]-2-tienil-acetonitrilt kapunk. ’ Fentiekhez hasonló módon állíthatjuk elő az alábbi vegyületet: a-[l-(fenil-metil)-4-piperidilidén]-a-(4-metil-fenil)-acetonitril. Olvadáspont: 193,4 “C. II. példa 70 rész a-[l-(fenil-metil)-4-piperidilidén]-a-2- tienil-acetonitrilt 800 rész etanolban oldunk,majd atmoszféranyomáson, szobahőmérsékleten 10 rész 10%-os palládium-aktívszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szürletet lepároljuk, ily módon 70 rész a-[l-(fenil-metil)-4-piperidil]-a-2-(tienil)-acetonitrilt kapunk. Fentiekhez hasonló módon állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket: dl-a-(metil-fenil)-a-4-piperidilacetonitril. III. példa 74 rész dl-a-(4-metil-fenil)-a-4-piperidil-acetonitrilt, 95,4 rész nátrium-karbonátot, egy kevés kálium-jodid kristályt, 1840 rész 4-metil-2-pentanonban oldunk, majd ehhez 39,21 rész klór-metilbenzolt adunk részletekben. A hozzáadás befejeződése után az egészet 24 óra hosszat visszafolyató hütő alkalmazásával, keverés közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 400 rész vizet adunk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük, káliumkarbonáttal szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. Az olajos terméket 1,1 ’-oxibiszetánban oldjuk, majd gázállapotú sósavat vezetünk hozzá. A lecsapódó sósavas-sót leszűrjük, szárítjuk, ily módon 68 rész dl-a(4-metil-fenil)-a-[l-(feniI-metil)-4-píperidil]-acetonítril-monohidro-kloridot kapunk. Olvadáspont 212-213 °C. IV. példa 29,6 rész a-[l-(fenil-metil)-4-piperidil]-a-2-tienilacetonitrilt 100 rész dimetil-szulfoxidban oldunk, az elegyhez részletekben keverés közben 4 rész 60 %os nátrium-hidrid diszperziót adagolunk. A hozzáadás befejezése után a keverést egy éjszakán át folytatjuk. A reakcióelegyet vízhez adjuk, a lecsapódó terméket leszűrjük, és triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot 2,2'-oxibiszpropánból átkristályosítjuk, ily módon 10 rész (35%) [1- (fenil-metil)-4-piperidil]-(2-tienil)-metanont kapunk. Olvadáspont 100,5 °C. A fentiekhez hasonlóan állíthatjuk elő az alábbi vegyületet: (4-metil-fenil)-[l-(fenil-metil)-4-piperidil]-metanon. Olvadáspont 83,9 °C. V. példa 5 rész magnéziumhoz 2,18 rész 1,2-dibróm-etánt és kis mennyiségű jódot adunk a reakció beindítására. Ezt követően 28 rész4-klór-l-metil-piperidínnek 180 rész tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük, miközben az elegyet 70 °C hőmérsékletre melegítjük. Lehűtés után 14 rész 3-metil-benzonitrilnek 90 rész tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. A reakció befejeződése után az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverjük 1 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd 75 rész ammóniát tartalmazó vizes oldathoz öntjük. A kapott terméket 2,2’-oxibiszpropánnal extraháljuk; az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bebároljuk. 35 rész (3-metilfenil) (l-metil-4-piperidil)-metanont kapunk olajos maradék formájában. VI. példa 1 rész magnéziumhoz 50 rész l-bróm-2-metilbenzolnak 140 rész, l,l'-oxibiszetánnal készült oldatát csepegtetjük, miközben az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet 15 percig visszafolyató hűtő alatt keverjük. A Grignard-komplexet ezután 10 °C-ra lehűtjük, majd ehhez 30 rész l-(fenilmetil)-4-piperidil-karbonitrilnek 70 rész 1,l'-oxibiszetánnal készült oldatát csepegtetjük. A hozzáadás befejeződése után az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 40 rész ammónium-kloridnak 400 rész vízzel készült oldatával elbontjuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, szűrjük, bepároljuk; ily módon 31 rész (2-metil-fenil)-[l-(fenil-metil)-4-piperidil]-metanont kapunk olajos termék formájában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
