187296. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-(8-aciloxi-2,6-dimetil-polihidroxi-naftil-1)-etán-származékok előállítására
1 187.296 2 roltuk. A maradékot 80 mm átmérőjű 15 cm-es szilikagél oszlopon (230-240 mesh) kromatografáltuk. Nyomás alatt 1,5 liter 98:2 térfogatarányú metilénklorid-aceton-eleggyel eluáltuk. Az eluátumokból 3,4 g (67%) 146-147 °C olvadáspontú címszerinti terméket nyertünk. D) lépés: 6(R)-[2-/(8')(S)-2,2-dimetiI-butiril-oxi)- 2'(S),6'(R)-dimetil-r,2',3',4',- 4a'(S),5',6',7',8',8a'(S)-dekahidro-naftil-l'(S)/-etil]- 4(R)-(terc-butiI-dimetil-szilil-oxi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on előállítása A C) lépésben kapott alkohol 0,11 g-ját (0,00025 mól) 2 ml piridinben és 0,0074 g (0,00005 mól) 4-pirrolidin-piridinben oldottuk, mágneses keverővei való keverés mellett 0,067 g (0,0005 mól) 2,2-dimetil-butiril-kloridot adtunk az elegyhez. Az elegyet 3 órán át 100 °C-on nitrogénatmoszférában melegítettük, majd további 0,0335 g 2,2-dimetibutiril-kloridot és 0,0039 g 4-pirrolidin-piridint adtunk a reakcióelegyhez, és újabb 3 órán át melegítettük. A reakcióelegyet lehűtöttük, 50 ml éterrel hígítottuk, majd 2 x 5 ml 3 n sósav-oldattal és 2 x 10 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk. Az éteres oldatot magnézium-szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk. A kapott 0,136 g sárga olajat 30 mm átmérőjű 13 cm-es szilikagél oszlopon (230-400 mesh) kromatografáltuk. Nyomás alatt 300 ml diklór-etánnal, majd 100 ml 98 : 2 térfogatarányú diklór-etán/aceton-eleggyel eluáltuk. Az eluálást 50 ml 98 : 2 térfogatarányú diklór-etán/aceton eleggyel folytattuk, így 0,081 g (60%) kívánt terméket kaptunk halványsárga színű olaj formájában. EJ lépés: 6(R)-[2-/8'(S)-(2,2-dimetil-butiril-oxi)-2'(S)- 6'(S)-dimetil-r,2',3',4',4a'-(S),5',6',7',8',8a'(S)dekahidro-naftil-1 '(S)/-etil]-4(R)-hidroxi-3,4,5,6- tetrahidro-2H-pirán-2-on előállítása A D) lépésben kapott szililéter 0,5 g-ját (0,00093 mól) 30 ml tetrahidrofuránban oldottuk, majd hozzáadtunk 0,224 g (0,00372 mól) ecetsavat és 0,88 g (0,00279 mól) tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot. Az elegyet mágneses keverővei 48 órán át nitrogénatmoszférában kevertük. Ezután 150 ml éterrel hígítottuk az elegyet, majd 25 ml vízzel és 2 x 75 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk. Az éteres oldatot magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. Az így kapott 0,45 g viszkózus olajat 40 mm átmérőjű 13 cm-es szilikagél oszlopon (230-400 mesh) kromatografáltuk. Az elúciót 85:15 térfogatarányú diklóretán/aceton eleggyel túlnyomáson végeztük és 20 ml-es frakciókat vettünk. A 21-37. frakciókat összegyűjtöttük, az oldatot szárazra pároltuk. A kapott termék 0,37 g (94%). Analitikai célra éter/hexán elegyből átkristályosítottunk anyagot, így 159-160 °C olvadáspontú, színtelen kristályokat kaptunk. 7. példa Ammónium-3(R), 5(R)-dihidroxi-7-[8'(SM2,2- dimetil-butiril-oxi)-2'(S)„6'(S)-dimetilr,2',3',4',4a'(S),5',6',7',8',8a-(S)-dekahidro-naftill'(S)]-heptonoát] előállítása 300 g laktont 2,1 ml metanolban szuszpendáltunk, majd hozzáadtunk 1,47 ml n nátrium-hidroxid-oldatot és 2,1 ml vizet. A reakcióelegyet I órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd a metanolt vákuumban lepároltuk. A kapott reakcióelegyet jég/aceton fürdőn hütöttük, hozzáadtunk 4 ml étert, majd keverés közben a reakcióelegyet 3 n sósav-oldattal megsavanyítottuk. Az éteres fázist elválasztottuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és 2 percig szobahőmérsékleten vízmentes ammóniát buborékol tattunk keresztül. A kapott szilárd anyagot összegyűjtöttük. így kaptuk a cím szerinti vegyületet, op. 143-145 °C. Elemanalízis: a C25H47N06 összegképlet alapján: számított: C: 65,61, H: 10,35, N: 3,06 kapott: C: 65,34, H: 10,64, N: 3,14 8. példa Jellegzetes, 580-590 mg összanyagtartalmú gyógyszerkészítményeket állítottunk elő oly módon, hogy 0-ás méretű keményhéjú zselatinkapszulákat megtöltöttünk a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek - így a 3. példa B) lépésében, az 1. példa C) lépésében vagy a 2. példában kapott vegyületek - 3,125, 6,25, 12,5, 25 vagy 50 mg-nyi mennyiségével, valamint megfelelő mennyiségű, finomeloszlású laktózzal. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás új (I) általános képletű 2-(8-aciloxi-2,6-dimetil-polihidronaftil-1 )-etán-származékok - a képletben R jelentése 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alki lesöpört, kivéve a 2-(S)-butilcsoportot, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 5-5 szénatomos alkenilcsoport, trifluor-metil-csoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport, halogén-fenil-csoport vagy az alkilrészben 1-3 szénatomos fenil-alkil-csoport, X és Z jelölésű szaggatott vonalak egy-egy lehetséges kettős kötést képviselnek és ha ilyen kettős kötés egyáltalán jelen van a molekulában, akkor azt X és Z együtt vagy X egyedül képviseli, és Q jelentése (15) képletű csoport -, valamint a megfelelő Q helyén (16) képletű csoportot tartalmazó vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet - a képletben X és Z jelentése a tárgyi körben megadott és Q jelentése (15) képletű csoport - protikus oldószerben valamely alkálifém-hidroxiddal hevítünk, majd savanyítás és hevítéssel történő laktonizálás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
