187296. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-(8-aciloxi-2,6-dimetil-polihidroxi-naftil-1)-etán-származékok előállítására
1 187.296 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű 2-(8-aciloxi-2,6-dimetil-polihidronaftil-l-)-etánszármazékok - a képletben R jelentése 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, kivéve a 2-(S)-butilcsoportot, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-5 szénatomos alkenilcsoport, trifluor-metil-csoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport, halogén-fenil-csoport vagy az alkilrészben 1-3 szénatomos fenil-alkil-coport. X és Z jelölésű szaggatott vonalak egy-egy lehetséges kettős kötést képviselnek és ha ilyen kettős kötés egyáltalán jelen van a molekulában, akkor azt X és Z együtt vagy X egyedül képviseli, és Q jelentése (15) képletü csoport -, valamint a megfelelő Q helyén (16) képletü csoportot tartalmazó vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítására. A találmány szerinti 8-aciloxi-származékok előállításához felhasznált intermedierek, nevezetesen a 6(R)-[2-(8'-hidroxi-2',6'-dimetil-polihidronaftill')-etil]-4(R)-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on-származékok szintén új vegyületek. Ismeretes, hogy néhány mevalonát-származék inhibitálja a koleszterin bioszintézisét [lásd F. M. Singer és munkatársai, Proc. Soc. Exper. Bioi. Med., 102, 370 (1959) és F. H. Hulcher, Arch. Biochem, Biophys., 146, 422 (1971)]. Mindazonáltal e vegyületek nem bizonyultak kellőképpen hatékonyaknak, azaz gyakorlatban alkalmazhatóknak. Újabban Endo és munkatársai ismertettek (4 049 495, 4 137 322 és 3 983 140 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások) olyan fermentációs eljárást, amelynek termékei meglehetősen aktívaknak bizonyultak a koleszterin bioszintézisének inhibitációjában. E természetes termékekből álló vegyületcsoport legaktívabb tagját kompaktinnak nevezik, és Brown és munkatársai szerint [J. Chem. Soc. Perkin 1,1165 (1976)] a (VII) képlet szerint mevalono-lakton-szerkezettel rendelkezik. Legújabban Monaghan és munkatársai ismertettek egy inhibitort (lásd 4 231 938 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ezt az inhibitort MK-803-mal jelölik, szerkezete megfelel az I. táblázatbn látható (IIIJ képletnek [Q = (15) képletü csoport], előállítása pedig az eddigiektől teljesen eltérő fermentációs eljárással történik. Albers-Schonberg és munkatársai egy dihidro-MK- 803-származékot ismertetnek (lásd 154 157 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés, 1980. 05. 28-án bejelentve). A dihidro-MK-03- származék az I. táblázatban található (IIId) képletnek felel meg [Q = (15) képletü csoport], az MK-803-mal azonos hatékonysággal rendelkezik, továbbá az MK-803 fermentációjával azonos eljárással állítható elő. Patchett és munkatársai az MK-803 különböző szerkezetű dihidro- és tetrahidro-származékait ismertetik [amelyek az I. táblázat (IIIJ, (IIIJ és (IIIJ képleteinek felelnek meg (Q ** (15) képletü csoport)], és előállításuk az MK-803 katalitikus hidrogénezésével történik. A kompaktin (VIII) képletü tetrahidro-analógját az 5509-024 számú japán közrebocsátást iratban (Kokai) ismertetik. Gullo és munkatársai szerint (207 508 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés, 1980. 11. 17-én bejelentve) újabban a kompaktin fermentációs tenyészetéből elkülönítették a kompaktin (IX) képletü dihidro-analógját. A (IIIJ és (IIId) képletü anyagok (Q = (15) képletű csoport) előállítása az Aspergillus Terreus törzzsel végzett fermentációs eljárással történik. Az említett törzs ATCC száma: 20 542. A Merck and Co., Inc., Rahway, New Jersey gyűjteményében e törzs száma: MF-4845. A (HÍJ és (IIIJ képletü vegyületek (Q - (15) képletü csoport) előállítása A) Fermentáció Egy kémcső liofilizált MF-4845 tenyészetet aszeptikusán felnyitottunk, majd a tartalmát egy 250 ml-es nyitott Erlenmeyer lombikban (beoltólombik) szuszpendáltuk. A lombikban 10 ml alábbi összetételű közeg volt: Közeg Kukoricaáztatási lé 5 g Paradicsompaszta 40 g Zabliszt 10 g Glükóz 10 g Nyomelem-oldat 10 g Desztillált víz 1000 ml pH NaOH-dal 6,8-ra beállítva Nyomelem-oldat FeS04 ■ 7H20 1000 mg MnS04 • 4H20 1000 mg CuC12 ■ 2H20 25 mg CaCl2 • 2H20 100 mg H3BO3 56 mg (NH4)6Mo7024 • 4H20 19 mg ZnS04 • 7H20 200 mg Ionmentesített desztillált víz 1000 ml Egy 220 fordulat/perc-es rázógépen (kb. 5 cm-es kilengés) a beoltott lombikot 24 órán át inkubáltuk 28 °C-on. Egy nyitott, 2 literes, 500 ml fenti közeget tartalmazó Erlenmeyer lombikot beoltottunk 10 ml, az első fermentációs szakaszban termelődött oltóanyaggal. Az elegyet ismét 24 órán át ráztuk 28 *C-on. Egy 200 gallonos (kb. 90S literes), rozsdamentes acélból készült fermentációs edénybe 485 liter alábbi összetételű közeget töltöttünk: Cerelóz 4,5 v% Peptonizált tej 2,5 v% Autolizált élesztő 0,25 v% Poliglikol P 2000 0,25 tf% A közeg pH-ját 7,0-re állítottuk be. A közeget 15 percig sterilizáltuk 121 *C-on. Hozzáadtunk 1 liter, a második szakaszban termelődött oltóközeget, és a keveréket 85 fordulat/pcrc mellett 12 óráig, majd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
