187295. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolin-származékok és a származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187.295 2 dóról van szó, így például migrén esetében. Nem régen azt javasolták, hogy a glükóz- és lipid-metabolizmust közvetlenül vagy közvetve inzulin segítségével egy gátló mechanizmussal lehet szabályozni, amelyben a2-adrenoreceptorok játszanak szerepet (Berthelsen and Pettinger, Life Sciences, 1977, 21, 595). Az a2-adrenoreceptor-antagonisták tehát szerepet játszhatnak az anyagcserebetegségek, például diabetes és elhízás kezelésében. Végül, a tengerimalac veséjének proximális tubulusai (csatornácskái) sok a2-adrenoreceptort tartalmaznak és ezeknek az aktivizálása nátrium-retencióhoz vezethet (Young és Kuhar, Eur J. Pharmc., 1980, 67, 493); ebből arra lehet következtetni, hogy az a2-adrenoreceptor-antagonisták diurézist idézhetnek elő és ezért az ilyen vegyületeket mint diuretikumokat lehet hasznosítani. A találmány szerint a 2-[2-(l,4-benzodioxanil)]-2-imidazolint vagy nem-toxikus sóját depresszió kezelésére is alkalmazhatjuk, ha antidepresszáns hatású mennyiségben 2-[2-(l,4-benzodioxanil)]-2- imidazolint vagy nem-toxikus sóját adagoljuk a betegnek. A (IV) képletü vegyületet egy (V) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport és HX jelentése sav, előnyösen gyógyászatilag elfogadható sav -, ha az utóbbi vegyületet legalább 1 mólekvivalens etiléndiaminnal kezeljük. A reakciót előnyösen poláros oldószerben, például metanolban vagy etanolban hajtjuk végre. R jelentése metil- vagy etil-csoport, HX jelentése hidrogén-klorid és a reakciót metanolban vagy etanolban hajtjuk végre. Az (V) általános kepletű vegyületeket, a (VI) képletü vegyületből állíthatjuk elő, ha ez utóbbit egy ROH általános képletü alkohollal kezeljük, ahol R jelentése a fenti, és a reakciót HX általános képletü sav jelenlétében végezzük. Alkoholként előnyösen etanolt és HX-ként hidrogén-kloridot használunk és a reakciót oldószerként vízmentes dietiléterben hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint az (V) általános képletü vegyületet in situ állítjuk elő a (VI) képletü vegyületből. így például a (VI) képletü vegyületet egy ROH általános képletü alkoholban, például metanolban vagy etanolban feloldjuk és egy RONa általános képletü nátriumalkoxiddal, például nátriummetoxiddal vagy -etoxiddal kezeljük, majd egy ROH általános képletü alkoholban, például metanolban vagy etanolban oldott hidrogén-kloriddal és legalább egy mólekvivalens etiléndiamminal reagáltatjuk. Az alábbi példák a találmány szerint előállított új vegyületnek és sóinak az előállítását és az amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban említett eljárással készített szerkezeti izomernek előállítását szemléltetik. Utóbbi esetben egy javított izolálási módszert alkalmazunk A példákban az oszlopkromatografálást alumíniumoxidon hajtjuk végre (Woelm, semleges alumíniumoxid, 1. fok). A vékonyrétegkromatografálást alumíniumoxidon végezzük (Merck, alumíniumoxid 60 F254 E típus) és szilícium-dioxidon (Merck, Kieselgel 60 F254). Az olvadáspontot Kofler-készüléken vagy Buchi-féle készüléken üvegkapillárisokban mértük és az értékeket nem korrigáltuk. Az NMR-színképzelemzést Varian sociates T-60 spektrométeren mértük szobahőmérsékleten, belső standardként tetrametilszilánt alkalmaztunk. A nagynyomású folyadékkromatografáláshoz használt rendszerek; Oldószer-futtatóelegy: Water Associates Ltd. Model-M45 Mozgó fázis: 0,1 súly/térfogat% ammóniumacetát metanolban; víz (55:45) Oszlop: Spherisorb 5 pm szilikagéllel töltött 25 cm x 0,46 cm-es cső. Eredmény leolvasása: UV-abszorpció-méréssel, 215 nm-nél (Pye LC3 UV detektor). A minta injektálása Rheodyne-készüléken keresztül (7120 szelep és 20 pl kacs). 1. példa 2-[ 2-( 1,4-benzodioxanil) ]-2-imidazolin-hidroklorid a) Etil-[2-(l,4-benzodioxanil)]-imidoát-hidroklorid. Állandó sósavgáz-áramot buborékoltatunk 88 g 2-ciáno-l,4-benzodioxán 1 liter vízmentes dietiléterrel és 30,8 ml etanollal készített kevert, hűtött oldatán keresztül 4,5 óráig és a reakció hőmérsékletét 10 °C alatt tartjuk. Az elegyet további 24 óráig 0-10 °C-on tartjuk, majd a terméket összegyűjtjük, vízmentes dietiléterrel mossuk, szárítjuk, és a kívánt terméket kapjuk hidroklorid formájában (110 g; 83%); IR vm„ (Nujol): 1670, 1595/cm '. b) 2-[2-( 1,4-benzodioxanil)]-2-imidazo!inhidroklorid 16,7 m etiléndiamin 50 ml etanollal készített oldatát hozzáadjuk 1 óra alatt 50 getil-[2-(l,4-benzodioxanil)]-imidoát-hidrokIorid 200 ml etanollal készített, Ó—10 "C-ra hütött és kevert oldatához. 0-10 "C-on tartjuk 24 óráig az elegyet, majd a kicsapódott etiléndiamin-dihidrokloridot eltávolítjuk és a szűrlet térfogatát körülbelül 50 ml-re koncentráljuk. Ezután további etiléndiamin-dihidrokloridot távolítunk el szűréssel és a megmaradt szűrletet sósav dietiléteres oldatának feleslegével kezeljük. További dietilétert adunk hozzá és így 44 g nyers csapadékot kapunk, mely izopropanolból átkristályosítva 34 g fehér kristályos terméket eredményez (68%). Op.: 207:208 *C; IR vm„ (Nujol): 1625, 1590 cm“1; MS m/e 204(M + ), 174(100%); NMR t(DMSO): - 1.4/2H, s, NH és HCL— D20), 3,05 (4H, s, aril-H), 4,4(1 H, t, J 4Hz, —OCH—), 5,4 (2H, d, J 4 Hz, — OCH2—), 6,1 (4H, s N—CH2CH2—N); 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
