187290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktiv fenil-propán-származékok előállitására.
1 187.290 2 A találmány tárgya eljárás új, optikailag aktív fenil-propán-származékok előállítására. A 2 656 747; 2 750 016 és 2 752 135 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratokból már ismertek gombaölő hatású fenilpropán-származékok. Különösen hatásosnak bizonyult az I képletű, egy aszimmetrikus szénatomot tartalmazó 1 -[3-(p-terc-butil-fenil)-2-metil]-cisz-3,5-dimetil-morfolin (2 656 747 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat, 3. igénypont). Ennek a vegyületnek a (-)-enantiomerje hatásosabb a racemátnál. Az I képletű racemát ismert módon, például valamely hígítószerben ( + )-kámforszulfonsavval való reagáltatással, a diasztereomer sók frakcionált kristályositással való szétválasztásával és a (-)-enantiomert tartalmazó sónak erős bázissal való reagáltatásával állítható elő (P 2 907 614 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat). Ez az eljárás az enantiomerek szétválasztására azonban körülményes, ezenfelül az anyalúgban még visszamaradó (+ )-enantiomert racemizálni kell, hogy ismét felhasználható legyen az enantiomerek szétválasztására. Megállapítottuk, hogy a (-)-enantiomer megfelelő optikailag aktív kiindulási vegyületből egyszerű módon szintetizálható anélkül, hogy közben a nem kívánt (+ )-enantiomer keletkezne. A találmány tárgya eljárás a II általános képletű S-konfigurációjú fenil-propán-származékok előállítására. Ebben a képletben R1 hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot; R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot és R3 hidroxi-metil-csoportot jelent. A II általános képletű vegyületek előállítására egy III általános képletű vegyületet - ebben a képletben R1 és R2 jelentése a fenti, és R4 CHO- csoportot jelent - mikrobiológiai úton hiodrogénezünk. R1 jelentésében az alkilcsoport 1-4 szénatomos, előnyösen terc-butilcsoport, az alkoxicsoport 1-4 szénatomos, előnyösen terc-butoxicsoport lehet. R2 jelentése előnyösen hidrogénatom. A mikrobiológiai hidrogénezést a Saccharomyces cerevisiae (szesz-, sör-, sütőélesztő) mikroorganizmussal végezzük. A mikroorganizmust a fermentálásban való felhasználás előtt kitenyészthetjük; ezt általában ismert módon, vizes közegben, a szokásos tápanyagok felhasználásával végezzük. Néha célszerű lehet a tenyészközeget a fermentáláshoz felhasználni, noha a fermentációs közeg összetétele lényegesen egyszerűbb lehet. A fermentálást további adalékok nélkül csupán a kiindulási anyaggal és a mikroorganizmussal hajthatjuk végre, de előnyös, ha a vizes közeghez tápanyagként asszimilálható szénforrást adunk, előnyösen literenként 10-100 g mennyiségben, például cukor alakjában, hogy a mikroorganizmus lehetőleg hosszú ideig maradjon aktív. Nitrogénforrás hozzáadására nincs szükség; adott esetben azonban körülbelül 1-50 g/liter mennyiségben hozzáadhatunk valamely asszimilálható nitrogénforrást. Ezenfelül a fermentációs közeg még szervetlen sókat és más növekedést elősegitő anyagokat, például vitaminokat is tartalmazhat. A fermentálást előnyösen 2-10, elsősorban 3-8 pH-értékek között végezzük; ez általában különösebb adalékok nélkül biztosítható. A hőmérséklet tág határok között változhat, például 10 °C és 40 °C között, 20-35 °C hőmérséklet előnyös. Optimális kitermelés eléréséhez előnyös, ha a kiindulási vegyület 0,1-5% koncentrációban van a fermentációs közegben. A redukció befejeztével a rendszerhez mindig újra adható kiindulási vegyület, egészen addig, amíg a mikroorganizmus nem inaktiválódik. A fermentálás ideje az alkalmazott mikroorganizmustól függ, és :5-200 óra lehet. A kiindulási vegyület több ízben való hozzáadásakor a fermentációs idő megfelelően meghosszabbodhat. A fermentálást előnyösen aerob körülmények között hajtjuk végre, például a levegővel való érintkezést keveréssel, rázással vagy szellőztető berendezés segítségével fenntartva. Előnyösen nem növekvő (stacioner) fázisban levő mikroorganizmust használunk. Frissen előállított sejttömeg helyett szárított vagy liofilizált sejteket is alkalmazhatunk. A mikrobiológiai hidrogénezés folyamán egy adott esetben jelenlevő aldehidcsoport (R* = CHO) hidroximetil-csoporttá redukálódik. A szubsztituált fahéjaldehidek egyszerű hidrogéneződése meglepő, mivel a telítetlen metil-fenilpropán-származékok általában teljesen közömbösek mikrobiológiai hatásokkal szemben, vagy dekarboxileződnek (Chem. Abstr. 91, 290; 35422 u). A II. általános képletű vegyületek a megfelelő tozilátokká vagy halogén-származékokká alakíthatók át, amelyek valamely aminnal, például egy IV általános képletű cisz-dimetil-morfolinnal - ebben a képletben R1 és R 2 a fenti jelentésűek - nagyon hatásos gombaölőszer hatóanyagokká alakulnak (2 656 747; 2 752 096 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratok). A következő példák a találmány megvilágítására szolgálnak. 1. példa ( S)-3-(p-terc-Butil-fenil)-2-metil-propanol-( 1) 6 liter űrtartalmú tiszta, nem sterilizált fermentorba a következő anyagokat töltjük: ionmentesített víz 1,8 liter szacharóz 90 g szeszélesztő 200 g 3-(p-terc-butil-fenil)-2-metil-2- 8 g 30 ml etapropen-l-al nolban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
