187280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás monoacil-karbamidok (ureidek) előállítására
187.280 2 Monoacil-karbamidokat, vagy más néven ureideket, az intenzív biológiai hatékonyságuk miatt, széles körben alkalmazzák a növénytermesztésben, az állattenyésztésben, valamint a gyógyászatban egyaránt. A kémiai reaktivitásuk pedig lehetővé teszi az alkalmazásukat gyógyszer- és növényvédőszer intermedierként is. Az ureidek családjának egyes képviselőit herbicidek fitotoxicitásának szelektív kiküszöbölésére antidótumként is használhatják. Takarmányadalékként alkalmazzák pl. az acetilkarbamidot a húshozam növelése céljából, más acil-karbamidokat pedig a hízó állatok étvágyának növelésére használják. A gyógyászatban általánosan alkalmazott acilkarbamid Phenuron antiepileptikum. Az acilkarbamidok között számos altató (pl. Novonal) nyugtató és relaxáns hatású származék található. Ismeretes néhány antibakteriális és antiviriális hatású ureid is. Intermedierként használhatók az ureidek tuberkulózis ellenes, valamint gyulladáscsökkentő szerek készítésére is. A monoacil-karbamidok legáltalánosabban ismert előállítási módszere a karbamid acilezése karbonsav-anhidridekkel, vagy karbonsav-kloridokkal. (Bruckner Győző: Szerves Kémia 1-1. kötet 719. old. Tankönyvkiadó, Bpest, 1961.) Az anhidridekkel történő acilezés azonban hátrányos, mivel a reakció során 1 mól monoacilkarbamid képződésekor, 1 mól olyan karbonsav képződik, amely már nem vesz részt a további acilezési folyamatban. Az acilezés karbonsavra számított nyeredéke így nem haladhatja meg az 50%-ot. A karbonsav-kloridokkal végrehajtott acilezés során már cca 75-85%-os hozammal lehet monoacil-karbamidokat nyerni. (R. W. Stoughton: J. Örg. Chem. 2, 517 (1937), továbbá M. A. Spielman, A. O. Geisler and W. J. Close: JACS 70 4189 (1948), illetőleg a 186 643 lajstromszámú osztrák szabadalom) Az előbb leírt eljárásnak azonban az a nagy hátránya, hogy a reakció során sósav szabadul fel és a forró sósav gőzei a berendezés gyors korrózióját eredményezik. Ez a megállapítás vonatkozik az L. M. Semikolenyk, M. G. Katsnelson és V. B. Delnik által kidolgozott eljárásra is, (Med. Prom. SzSzSzR 19 15 (1965)) amellyel acil-karbamidot, karbonsavnak karbamid-tionilkloriddal való kondenzáció útján állítanak elő. A karbamid- és karbonsav-etilészterek kondenzációjával forró nátriumetilát oldatban 50%-nál jobb hozamot csak úgy lehet elérni, ha a reakció piridin jelenlétében történik. (E. Stendal: Compt. rend. 196 1810 (1933), illetőleg Z. Jezmanowska- Sienkiewiczowska: Roczniki Chem. 15 510 (1935)) Ureideket - az ismertetetteken kívül - készítettek karbonsavészterekkel a karbamid nátrium vegyületébői kiindulva. Az acetonban végrehajtott reakciók nyeredéke azonban meglehetősen alacsony. Gazdaságos hozammal - az eddigi ismeretek szerint - csak cseppfolyós ammóniában, nátriumamid jelenlétében állíthatók elő egyes acilkarbamidok. (A. Stempel, J. Zelauskas and J. A. Aeschlimann: J. Org. Chem. 20 416 (1955)). A karbonsavészterek és a karbamid reakcióinak tanulmányozásakor meglepő eredményre jutottunk. Ha ugyanis karbamidot és karbonsavésztereket a nátrium-metilát metanolos oldatában enyhe körülmények között reagáltatunk, akkor igen jó nyeredékkel acilkarbamidokhoz jutunk. A reakcióhoz magasabb homológ alkoholok észterei is alkalmasak, mivel az alkalmazott körülmények mellett, - az áteszteredés során - azok is metilészterekké alakulnak át. A reakció lefolytatható nátriummetilát, vagy etilát jelenlétében benzolban, toluolban, valamint reaktív halogén atomot nem tartalmazó egyéb, - vizzel nem elegyedő - organikus oldószerben is. A reakcióelegy feldolgozása meglehetősen egyszerű. Az elegyet vizes sósavval, vagy ecetsavval neutralizáljuk és a keletkezett szilárd terméket szűréssel izolálva, szükség esetén valamilyen organikus oldószerrel mossuk. Ez az eljárás különösen azért előnyös, mert a kiindulási anyaga a könnyen és gazdaságosan készíthető észter, - legcélszerűbben metilészter. A reakció-folyamat korróziós problémákat nem vet fel. Az eljárás energia igénye meglepően alacsony, a hozama pedig az eddig ismert eljárásokhoz viszonyítva lényegesen magasabb. Igen figyelemreméltó az a körülmény is, hogy a találmány szerinti eljárás jóval kisebb munkaidő-ráfordítást igényel, mint az egyéb, már ismertetett eljárások. A találmány szerinti eljárást, az oltalmi kör korlátozása nélkül, az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 7. példa 11 g benzoesav-metilésztert, 20 g karbamidot, 6,4 g nátrium-metilátot tartalmazó 40 ml metanolt 20*on keverünk 4 órán át. Ezután a reakcióelegyet állni hagyjuk ezen a hőmérsékleten 15 órán át, majd 5%-os sósavba öntjük. A kivált kristályos terméket szűrjük és a szűrőn metanollal mossuk, így 11,2 g benzoil-karbamidot állítottunk elő. Hozam: 87,5%. 2. példa 15,7 g fenilecetsav-metilésztert, 25 g karbamidot és 12 g nátrium-metilátot tartalmazó 50 ml metanolt 20’-on keverünk 20 órán át. A reakcióelegyet 5%-os sósavval kezeljük és a keletkezett szilárd terméket szüljük, majd metanollal mossuk, így 14,2 g fenil-acetil-karbamidot állítottunk elő. (79%) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
