187262. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetrahidro-1,4-benzodiazepin-2-onok előállítására
7 187262 8 dákban ismertetett vegyületek retenciós faktorait (Rf) Stahl féle GF 254 jelű (Merck) kovasavgélen előnyösen az alábbi futtató elegy ben határoztuk meg: éter:diklórmetán= =1:1. A detektálás ultraibolya fényben 254 nm-en történt Az olvadáspont meghatározásokat Dr. Tottoli féle készüléken végeztük (nem korrigált értékek). A vegyületek szerkezetét infravörös, cirkulár dikroizmus és magmágneses rezonancia spektroszkópiás módszerekkel igazoltuk. A vegyületek elnevezésénél a Cahn-Ingold-Prelog konvenciót alkalmaztuk. A találmány szerint előállított két aszimmetria-centrumot tartalmazó optikailag aktív és racém 1,3,4,5-tetrahldro-2H-1,4-benzo-dlazepin-2-on származékok főként enzimindukáló hatásukkal tűnnek ki csekély szedatív hatás mellett. A máj NADPH (nikotinsavamld-adenin-dinukleotid-foszfát) függő vegyes funkciójú oxidáz enzim rendszerének aktivitása jelentős mértékben befolyásolja az endogén és exogén anyagok biológiai aktivitását és hatásuk időtartamát. Az Irodalom számos, különböző farmakológiái hatással rendelkező anyagot tart számon, amelyek a máj metabolizáló (vegyes funkciójú oxidáz ) enzim-rendszerének aktivitását fokozzák, azaz indukálják [Sher S.P.: Toxicol, appl. Pharmacol. 18, 780 (1971) Mannering G.J.; In Burger A: Selected Pharmacological Testing Methods p. 51-119 Marcel Dekker Inc. New York (1968)]. A phénobarbital (Phb) indukáló hatása közismert a humán terápiában azokban a betegségekben, melyeknek oka a máj metabolizáló enzim-rendszerének deficites volta. így sikeresen alkalmazták például a Czigler Najjar és Gilbert syndroma, neonatalis hyperbilirubinemia terápiában, bár a Phb ezen esetekben való alkalmazása nyugtató-altató hatása miatt nem a legoptimálisabb [Vesell E.S. Page J.E.; J. Clin Invest.43 2202 (1969); Wilson J.T.; Pediatries 43, 424 (1969). Az enzim-indukáló hatás screen vizsgálatára általánosan használt a hexobarbital al- 5 vás idő változásának mérése. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek indukáló hatását a Phb indukáló hatásához és saját szedatív hatásukhoz viszonyítottuk. Vizsgálatainkat az alábbi 10 módszerek szerint végeztük: Hexobarbital alvásidő meghatározás (enzimindukáló hatás mérésére ) 15 60 mg/kg hexobarbital i.v. dózisokkal kezeljük a kísérleti állatcsoportokat a vizsgált vegyületekkel történt a) 1 órás, b) 24 órás előkezelés után. Az 1. táblázatban a hexobarbitál alvásidő átlagát (± SE) és a kont- 20 rolhoz viszonyított %-os változását (X) tüntetjük fel. Na-barbital (NaBp) potencirozó hatás meghatározása (szedatív hatás mérésére) A Na-barbital nem metabolizálódik a 25 májban, így a potencirozó hatás közvetlen központi idegrendszeri (CNS) hatásra utal. Kísérleteinkben [Goldschmidt S. Wohr R.: Z Physiol. Chem.: 308, 9 (1957) Ioandies Parker D.V.; J. Pharm. Pharmac 27,729 (1975)] Na- 3° barbital 100 mg/kg l.p., nem altató hatású dózisát adagoltuk a vizsgált vegyületekkel történt előkezelés után 1 órával. A 2. táblázatban az elalvó állatok X-át adjuk meg. 35 Akut toxicités (p.o.) A vizsgált anyagok 250, 500 mg/kg dózisait adagoltuk orálisan, szondán keresztül és az elhullást 14 napon át regisztráltuk. Az 40 eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg. Kísérleteinkhez 18-22 g CFLP (LATI) hím egereket használtunk. 1. táblázat Vizsgált anyag (példa szerint) Dózis mg/kg p.o. 1 Hexobarbital órás elő kezelés átlag ± SE alvásidő (percekben) 24 órás előkezelés a % átlag ± SE A í* kontrol 0 35 ± 2.38 34 ± 2.60 1. 40 67.2 ± 7.01 + 91* 19.5 ± 1.84*-43 2. 40 61.2 ± 5.21 + 73* 13.3 ± 0.54*-61 3. 40 43.3 ± 4.18 + 23 12.0 ± 0.83*-65 4. 40 43.3 ± 5.01 + 23 9.9 ± 0.62*-71 5. 40 37.3 ± 3.01 + 6 9 ± 0.43*-73 Phénobarbital 40 86.2 ± 7.51 +145 11.2 ± 0.35*-69 (* p <0.001, ha a kontrollal hasonlítjuk össze ) S
