187258. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású vegyületek előállítására
13 187258 14 gyet 2 órán át -10 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadjuk 45,6 mg N-(3-merkapto-2-D-metil-propionil)-L-prolin 1 ml dimetil-formamiddal készült, N-etil-morfolinnal semlegesített, lehűtött oldatát. Ezután az elegyet további 1 órán át -10 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni. Az oldószert csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk etil-acetátban. Az oldatot lehűtjük, és 0,1 normál sósav-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A terméket oszlop-kromatográfiás úton (Sephadex LH-BQ1", oszlopméret: 1,2 x 95 cm, eluens: izopropanol) tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesitjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 60,5 mg cim szerinti vegyületet nyerünk. A termék az 1 , 2., 3. és 5. számú futtatóelegyben vékonyrétegen kromatografálva egységesnek mutatkozik. Rn = 0,48, Rn = 0,73, Rn = 0,63 36-43. példa Lényegében a 34. és 35. példákban leírt módon eljárva, de a 34. példában használt L-fenil-alanin-benzil-észter-toluol-szulfonát helyett a glicin, L-alanin, L-triptofán, L-tirozin, L-izoleucin, L-leucin, L-hisztidin vagy L-valin benzil-észterének toluol-szulfonsavas sóját használva állítjuk elő a következő vegyületeket: Példa Vegyület száma 36. N-[3-(N-ciklopentil-karbonil-glicil-merkapto)-2-D-metil-propionil]-L-prolin 37. N- [ 3- (N-ciklopentil-kar bonil-L-triptofil-merkapto)-2-D-metil-propionil]-L-prolin 38. N-[3-(N-ciklopentil-karbonil-D-tirozil-merkapto)-2-D-metil~propionil]-L-prolin 39. N-[3-(N-ciklopentil-karbonil-L-izoleucil-merkapto)-2-D-metil-propionil]-L- prolin 40. N-[3-(N-ciklopentil-karbonil-L-leucil-merkapto )- 2-D- metil- propionil]- L-prolin 41. N-[ 3-(N-ciklopentil-kar bonil-L-hisztidil-merkapto)-2-D-metil-propionil]-L-prolin 42. N-[ 3- (N-ciklopentil-kar bonil-L-valil-merkapto)-2-D-metil-propionil]-L-prolin 43. N-| 3-ÍN-ciklopentil-karbonil-L-alanil-merkapto)-2-D-metil-propionil]-L-pi'olin. 44. példa Lényegében a 35. példában leirt módon eljárva, de a 35-43. példákban használt N-(3- -merkapto-2-D-metil-propionil )-L-prolin helyett a 3-12. példákban leirt módon nyert termékeket használva állítjuk elő a megfelelő L-3,4-dehidro-prolin-, D,L-3,4-dehidro-prolin-, L-3-hidroxi-prolin-, L-4-hidroxi-prolin- és L-tiazolidin-származékokat. 45. példa N-[3-(L-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil--propionil]-L-prolin A 24. példában leírt módon nyert termék védócsoportjának eltávolítása céljából 30 mg termék, 50 pl anizol és 200 pl vízmentes trifluor-ecetsav elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az anizolt és a trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson, 35 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk, és a maradékot vízmentes dietil-éterrel eldőrzsöljük. A fehér színű terméket folyadék-kromatográfiás módszerrel (Sephadex G-101“, oszlopméret: 1,2 x x 95 cm, eluens: 5%-os ecetsav-oldat) tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és fagyasztva szárítjuk. Ily módon 17,5 mg cim szerinti vegyületet nyerünk. A terméket pH = 1,9-nél és 5,0-nél elektroforetikus úton vizsgálva, valamint a 4. és 5. számú futtatóelegyben vékonyrétegen kromatografálva egységesnek mutatkozik. Rm = 0,52, Rf (n-butanol-etilacetát-ecetsav-víz 1 : 1 : 1 : 1) = 0,51 46-53. példa Lényegében a 45. példában leirt módon eljárva hasítjuk le a védöcsoportot a 25-32. példákban leirt módon nyert vegyületekről, ily módon az alábbi vegyületeket nyerjük: Példa száma Vegyület 46. N- ( 3- glicil- mer kapto-2- D-metil- propionil)-L-prolin 47. N-(3-L-triptofil-merkapto-2-D-metil-propionil)-L-prolin 48. N-(3-L-tirozil-merkapto-2-D-metil-propionil )- L-prolin 49. N-(3-L-izoleucil-merkapto-2-D-metil-propionil)-L-prolin 50. N-(3-L-leucil-merkapto-2-D-meti!-propionil )-L-prolin 51. N-(3-L-hisztidil-merkapto-2-D-metil-propionil)-L-prolin 52. N-(3-L-valil-merkapto-2-D-metil-propionil)-L-prolin 53. N- ( 3- L-alanil-mer kapto-2-D-metil-pi-opionil)-L-prolin. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 GO 65 8
