187191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-benzodiazepinek, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
4 187191 5 ii egész szám és értéke 2—4, R, hidrogénatom, rövidszánláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil- vagy hidroxi-(rövidszén Ián cú)-alkil-csoport, amely csoportok rövidszénláncú alkilrésze 2—4 szénatomos, R3 hidrogénatom vagy halogénatom. Szintén jelentősek a fenti vegyiiletek X-oxidjai és sói, mindenek előtt gyógvászatilag elfogadható sói. Előnyösek továbbá azok a találmány szerint előállított (I) általános képletíí vegyiiletek, amelyekben R, hidrogénatom, metil- vagy etil-csoport, n egész szám, értéke 2 vagy 3, R2 hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkilcsoport, az alkoxirészben 1—3 szénatomos rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, hidroxi-etil-, vagy hidroxi-propil-csoport, R3 hidrogénatom vagy klóratom. Szintén értékesek a fenti vegyiiletek X-oxidjai és sói, főként gyógvászatilag elfogadható sói. Különösen előnyösek az olyan (II) általános képletű vegyiiletek, amelyekben R, hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R„ hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy hidroxi-rövidszénláncú alkilcsoport, amelyben a hidroxilcsoportot a nitrogénatomtól legalább 2 szénatom választja el, R3 hidrogénatom vagy halogénatom, CnH,n etilén- vagy propiléncsoport. Szintén értékesek a fenti vegyiiletek X-oxidjai és sói, főként gyógvászatilag elfogadható sói. Különösen értékesek továbbá azok az (I) általános képletű vegyiiletek, amelyekben R( hidrogénatom vagy metilcsoport, R„ hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, 2-hidroxi-etil- vagy 3-hidroxi-propil-csoport és Rj hidrogénatom, fluoratom vagy klóratom, CnH.Jn etilén- vagy propiléncsoport. Értékesek a fenti vegyiiletek X-oxidjai és sói, főként a gyógvászatilag elfogadható sói. Különös jelentőségűek az olyan (I) általános képletű vegyiiletek, amelyekben Rt hidrogénatom vagy metilcsoport és R2 hidrogénatom, metil-, etil-, propilvagv 2-hidroxi-etil-csoport, R3 hidrogénatom, fluoratom vagy klóratom és CnII2ll etilén csoport. Szintén jelentősek a fenti vegyiiletek sói, főként a gyógvászatilag elfogadható sói. Ki kell emelni a találmány szerint az 7. 'példában leírt módon előállított 5-(4-metil-l-piperazinil)-llH-imidazo[l,2-c] [l,3]-benzodiazepin antipszichotikns tulajdonságát. Ez a vegyidet patkányokon és mókusmajmokon 30 mg/kg orális összdózis esetén, illetve ez alatti dózisban gyengíti az elhárítási reakciókat (a hibás viselkedés megnövekedett). Az antihisztamin hatást főleg az 5-(4-metil-l-piperazinil)-l lH-imidazo[l ,2-c] [],3]-bcnzodiazepin (az 1. példa szerinti vegyidet) mutatja. Ez a vegyidet az adenilát-eikláz hisztamin-aktiválását IC50= 1 X10—r' mól érték mellett gátolja. Megemlítjük, hogy az 7. példa szerinti 5-(4-metil-l-piperazinil)-llH-imidazo[l,2-e] [l,3]-benzodiazepin azzal is kitűnik, hogy a legcsekélyebb az cxtrapiramidális mellékhatása, így például a legkevésbé okoz niokusmajmok esetén diszkinéziát és disztóniát (diszkinetikus viselkedést és disztóniás testtartást) és in vitro csak minimális x adrenerg-gátló aktivitást mutat. A találmány szerinti vegyiiletek az önmagukban ismert módszerekkel például úgy állíthatók elő, hogy a) cgv (III) általános képletű vegyiiletet — a képletben X halogénatom, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil-tio-, eianáto- vagy tiocianátocsoport és a többi szubsztituens az (I) általános képletnél megadott jelentésű — egy (IV) általános képletű vegyiilettel — a képletben R, az (I) általános képletnél megadott jelentésű — vagy valamely alkálifémszármazékával kondenzálunk, és kívánt esetben az így nyert (I) általános képletű vegyiiletet más találmány szerinti (I) általános képletű vegyiüetté alakítjuk át. A kondenzáció során a (IV) általános képletű vegyiiletet előnyösen feleslegben, vagy abban az esetben, ha Xa (III) általános képletű vegyidetben előnyösen halogénatom, rövid szénláncú alkiltio- vagy tiocianátcsoport, in situ előállított alkálifém-származéka alakjában egvenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk. X jelentésétől függően a reakciót 0 °C és 150 °C között: hőmérsékleten, előnyösen megfelelő oldószerben, például rövid szénláncú alkalnolban, így amilalkoholban. dimetil-formamidban, hexametil-foszforamidban vagy toluolban végezzük. A (III) és (IV) általános képletű vegyiiletek említett kondenzációját azonban egy sav, például egy hidrogén-halogenid, például sósav jelenlétében is megvalósíthatjuk. A (III) általános képletű új llH-imidazo[l,2-c]-[l,3]-benzodiazepin-kiindulási anyagokat önmagukban ismert gyűrűzárási reakciókkal állíthatjuk elő. EgyT előnyös módszer szerint (V) általános képletű vegyiileteket, a képletben R, és R3 az (I) általános képletnél megadott jelentésű, reakcióképes szénsavszármazékokkal, példáid foszgénnel, tiofoszgénnel, 1,1’-karbonil-diimidazollal, bróm-ciánnal vagy klórhangy^asav-fenilészterrel kondenzálunk. Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat előnyösen a megfelelő, különböző módon szubsztituált 2-(o-nitro-benzil)-imidazolok redukciójával állíthatjuk elő, amely utóbbiak szintén előnyösen a megfelelően szubsztituált o-nitro-benzilnitrilekből és 2-amino-acetálokból (vagyT ketálokból), például amino-acetaldehid-dimetil-acetálból, önmagukban ismert módszerekkel, a példákban leírtakhoz hasonlóan állíthatók elő. b) Az (I) általános képletű vegyiileteket úgy is előállíthatjuk, hogyT egy (VI) általános képletű vegyiiletet, a képletben Z oxigénatom, kénatom vagy —XTH-csoport, dehidratáló, dehidroszulfuráló vagy dezamináló körülmények között gyűrűzárási reakciónak vetünk alá. A (VI) általános képletben a többi szubsztituens a fent megadott jelentésű. Kívánt esetben egyT így keletkezett (I) általános képletű vegyiiletet más találmány szerinti (I) általános képletű vegyiiletté alakíthatunk át. Az előbbi gyűrűzárási reakció hőmérséklete előnyösen 0—120 °C és foszforhalogenidekkel, például foszforpentakloriddal és/vagy -oxihalogenidekkel vagyT ciánlialogenidekkel, korona-éter-katalizátor, például 8-korona-G-éter-katalizátor jelenlétében vagy anélkül, valamely bázisos katalizátor, például trietilamin vagy káliumkarbonát jelenlétében vagy anélkül, előnyösen egy inert oldószerben, például acetonitrilben vagy toluolban reá gáltatva végezzük. A (VI) általános képletű vegyiiletek, amennyiben újak, önmagukban ismert módszerek szerint állíthatók elő. így például a (VT) általános képletű vegyiiletek olyan (III) általános képletű vegyiiletek tautomer alakjából kiindulva állíthatók elő, melyekben X jelentése hidroxil-, tio- vagy aminocsoport. Ezeket a vegyiileteket (IV) általános képletű vegyületekkel más bázisok, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
