187186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinon-észterek előállítására

°C-os olajfürdőn keverünk. Az elegyet 500 ml telített vizes nátrium-klorid oldatra öntjük, 5 x 100 ml etil-acetáttal kirázzuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, és a szűrlet bői az etil-acetátot ledesztilláljuk.

Kitermelés: 47,6 g (90%) cím szerinti vegyület.

Fp.: 170—176/0,15 Hgmm. /Elemanalízis a C15Hi9N05 (293,32) összegképletre:

számított %: Ù 61,42; H 6,53; N 4,77;

talált %: C 61,25; H 6,87; N 4,58.

IR (film): 2900; 1750-1725 cm'1.

Az 1. példa kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő:

a) 50 g (0,30 mól) 2,4-dimetoxi-benzaldehidet

34,4 ml (33,6 g; 0,31 mól) benzil-aminnal 300 ml vízmentes toluolban 1 g p-toluolszulfonsav jelenlétében 8 órán. át forralunk, miközben a keletkező vizet vízleválasztó feltéttel folyamatosan eltávolítjuk. Ezután a toluolt ledesztilláljuk. A kapott olajat 120 ml dioxánban oldjuk és külső jeges vizes hűtés és keverés közben 3,2 g, majd 2 órás keverés után újabb 3,2 g nátrium-[tetra*hidrido-borát(III)]-ot adunk hozzá.

A reakcióelegyet 3 napig állni hagyjuk, majd 400 ml vízzel hígítjuk, a kivált olajat éterrel kirázzuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet a felére bepároljuk. Ezután lassan jegesvizes hűtés közben sósavas etanolt csepegtetünk az éteres oldathoz.

Kitermelés: 59 g (67%) benzil-(2,4-dimetoxi-benzil)-amin-hidroklorid.

Op.: 156-157 °C (etil-acetát)

Elemanalízis a C16H20ClNO2 (293,78) összegképletre:

számított %:

C 65,41; H 6,86; Cl 12,07; N 4,77; talált '

C 65°63; H 7,30; Cl 11,69; N 4,72.

b) Az la) példa szerint előállított termékből a bázist szabaddá tesszük, majd a kapott 175 g (0,68 mól) benzil-(2,4-dimetoxi-benzil)-amint 89,6 g (0,38 mól; 64 ml) dietil-(bróm-malonát)-tal szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a reakcióelegy beszilárdul. A kapott keveréket körülbelül 1 liter éterrel eldörzsöljük, a kivált kristályos anyagot szűrjük. (így a kiindulási amin feleslege hidrobromid formájában körülbelül 95%-os termeléssel visszanyerhető.) A szűrletet bepároljuk, a maradék olajat etanollal eldörzsöljük.

Kitermelés: 114,5 g (81%) dietil-[N-benzil-N-(2,4- dimetoxi-benzil)-amino-malonát].

Op.: 62-63 °C (etanol).

Elemanalizis a C23H29N06 (415,47) összegképletre:

számított %: C 66,49; H 7,04; N 3,37;

talált %: C 66,58; H 7,09; N 3,43.

IR (KBr): 1750/1725 cnT1, d.

c) 61,7 g (0,149 mól), az lb) példa szerint előállított dietil-[N-benzil-N-(2,4-dimetoxi-benzil)amino-malonát]-ot körülbelül 20 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, 500 ml etanolban atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük, a szűrletet bepároljuk.

Kitermelés: 47,1 g (97%) dielil-[N-(2,4-dimeloxibenzil)-amino-malonátj; ezt kívánt esetben sósavval savaddíciós sóvá alakítjuk.

HCl-só: Op.: 122-124 °C (EtOAc).

Elemanalizis a C16H24C1N06 (361,82) összegképletre:

számított %:

C 53,11; H 6,69; Cl 9,80; N 3,87;

talált •

C 52°51 ; H 6,77; Cl 10,30; N 4,09.

IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm '. ‘H-NMR (CDCI3): Ô 1,3 t (6H); 3,78 s (3H); 3,82 s (3H); 4,21 q (4H); 6,20 s (2H); 6,4 6,6 m (2H) +7,3-7,55 m (1H); 7,7 sz s ( 1H ).

d) 47 g (0,144 mól), az le) példa szerint előállított dietil-[N-(2,4-dimetoxi-benzil)-amino-malonát]-ol 200 ml vízmentes benzolban 13,8 ml (19,6 g; 0,173 mól) klór-acetil-kloriddal 3,5 órán ál forralunk. A benzolt ledesztilláljuk, a maradék olajat körülbelül 100 ml etanolból átkristályosítjuk.

Kitermelés: 66% dietil-[N-(2,4-dimetoxi-bcnzil)-N(klór-acetil)-amino-malonát].

Op.: 83-84 °C (etanol).

Elemanalízis a C18H24C1N07 (401,84) összegképletre:

számított %:

C 53,80; H 6,02; Cl 8,82; N 3,49; talált %:

C 53,63; H 6,26; Cl 8,79; N 3,56.

IR (KBr): 2920; 1755, 1680 cm '.

'H-NMR (CDCI3): <5 1,2 t (6H); 3,72 s (6H); 4,08 q (4H); 4,17 s (2H); 4,56 s (2H); 4,95 s ( 1H); 6,2 6,6 m (2H) 4- 6,95-7,25 m (1H).

e) 35 g (0,087 mól), az ld) példa szerint előállított dietil-[N-(2,4-dimetoxi-benziI)-N-(klór-acetil)amino-malonát]-ot 15,9 ml (11,4 g; 0,113 mól) tríetil-aminnal 200 ml vízmentes benzolban 8 órán ál forralunk. Az elegyet 100 ml vízzel, 100 ml híg sósavval, majd ismét 100 ml vízzel kirázzuk, és benzolos fázist magnézium-szulfáttal vízmentesitjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk.

Kitermelés: 28,4 g (89%) dietil-[l-(2,4-dimetoxibenzil)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát].

Fp.: 175-180 °C/0,1 Hgmm.

Elemanalízis a CI8H21N07 (365,38) összegképletre: számított %: C 59,17; H 6,34; N 3,83;

talált %: C 59,24; H 6,24; N 3,54.

IR (KBr): 2900; 1760-1720 cm '.

'H-NMR (CDCI3): <51,15 t (3H); 1,25 t (3H); 3,25 s ‘ (2H); 3,7 s (6H); 3,8-4,25 m (4H); 4,50 s (2H); 6,3 m (2H)+ 7,0 d (IH).

2. példa

Etil-( 4-oxo-2~a:etidin-karboxilál )

6 g (20,5 mmól), az 1. példa szerint előállított etil-[ 1 -(2,4-dimetoxi-benzil)-4-oxo-2-azetidinkarboxilát]-ot, 11 g (41 mmól) kálium-peroxidiszulfátot és 14,5 g (82 mmól) dinátrium-hidrogén-foszfát • 2H20-t 60 ml víz és 90 ml acetonitril elegyében 6 órán át forralunk. A kétfázisú elegyet elválasztjuk, a vizes fázist 100 ml benzollal kirázzuk, majd az egyesített szerves fázist háromszor 30 ml telített

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65