187139. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új eburnán származékok előállítására
1 187 139 2 A találmány tárgya eljárás I általános képletű új eburnán-származékok - mely képletben R jelentése etil-csoport. A jelentése hidroxil-csoport és Y jelentése hidrogénatom vagy A és Y együtt oxo-csoportot jelent, a 3-as helyzetű hidrogénatom és R térállása a, a, míg A és Y térállása a, ß - és savaddíciós sóik előállítására oly módon, hogy valamely 11a és/vagy Ilb általános képletű új eburnán-oximszármazékot - mely képletben R jelentése és a 3-as helyzetű hidrogénatomhoz viszonyított térállása az I általános képletnél megadottakkal egyező - vagy savaddíciós sóit hidrolízisnek vetjük alá és kívánt esetben egy savval kezeljük és/vagy kívánt esetben a kapott I általános képletű új ebumán-származékot - mely képletben A és Y együtt oxo-csoportot jelent, R jelentése és a 3-as helyzetű hidrogénatomhoz viszonyított térállása az előzőekben megadottakkal egyező - vagy savaddíciós sóit egy kémiai redukálószerrel kezeljük és kívánt esetben a kapott I általános képletű új eburnán-származékot - mely képletben A jelentése hidroxil-csoport és Y jelentése hidrogénatom, a 3-as helyzetű hidrogénatom és R térállása a fenti - egy savval kezeljük. Az új Ha és/vagy Ilb általános képletű kiindulási vegyületeket a megfelelő ebumamonin-származékból oximálással állíthatjuk elő. Az oximálást célszerűen valamilyen tercier-(4-8 szénatomosj-alkilnitrittel egy erős bázis jelenlétében végezhetjük el. A Ha és/vagy Ilb általános képletű vegyületek hidrolízisét például híg vizes sósav-oldattal és formaldehiddel vagy levulinsavval, vagy piroszőlősav és ásványi sav elegyével vagy nátriumhidrogénszulfit vizes oldatával végezhetjük. A találmány szerinti eljárásban előnyösen úgy járhatunk el, hogy az új lia és/vagy Ilb általános képletű vegyületet valamilyen ásványi sav, mint amilyen a sósav vagy a kénsav vizes oldatával 60-120 °C hőmérsékleten melegítjük. A hidrolízis vékonyrétegkromatográfiás követésekor azt találtuk, hogy amennyiben kiindulási vegyületként Ha általános képletű Z-izomert használunk, az először átalakul a termodinamikailag stabilabb Ilb általános képletű E-izomerré, tehát első lépésben átizomeráció következik be, így a dezoximálás tulajdonképpen a Ilb általános képletű oxim-származékon történik. Az I általános képletű vegyületek, melyek képletében A és Y együtt oxo-csoportot jelentenek, részleges redukcióját bármilyen olyan módszerrel elvégezhetjük, amely alkalmas arra, hogy a 14-es oxocsoport mellett csupán a 15-ös oxo-csoportot alkoholos hodroxil-csoporttá redukálja. Ilyen redukálószerek lehetnek a kémiai redukálószerek, így az alkálifémbórhidridek, mint amilyen a nátriumbórhidrid vagy a nátriumcianobórhidrid. A részleges redukciót előnyösen valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, célszerűen valamilyen 1-6 szénatomos alkanol és egy halogénezett alifás szénhidrogén elegyében végezhetjük el. A részleges redukciós reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten, célszerűen 0-5 °C között hajthatjuk végre. Amennyiben a találmány szerinti reakció végeztével olyan I általános képletű vegyületeket állítunk elő, melyek képletében A jelentése hidroxil-csoport és Y jelentése hidrogénatom, a termék fő tömegében olyan epimerből áll, amelyben a hidroxilcsoport a-, a hidrogénatom p-térállású. A kiindulási lia és/vagy Ilb általános képletű vegyületekben a 3-as helyzetű hidrogénatom és R egymáshoz viszonyított térállása a találmány szerinti eljárásban nem változik, igy az I általános képletű végtermékben a 3-as helyzetű hidrogénatom és R egymáshoz viszonyított térállása a kiindulási Ha és/vagy Ilb általános képletű vegyületekben lévőkkel megegyező lesz. Az I általános képletű vegyületek savaddíciós sóképzéséhez például az alábbi savakat használhatjuk. Szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav vagy a hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, a perhalogénsavak, például a perklórsav stb. Szerves karbonsavak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, glíkolsav, maleinsav, hidroximaleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citrimsav, almasav, szalicilsav, tejsav, fahéjsav, benzoesav, fenilecetsav, p-aminobenzoesav, phodroxibenzoesav, p-amino-szalicilsav stb. Alkilszulfonsavak, mint amilyen a metánszulfonsav, etánszulfonsav stb. Cikloalifás szulfonsavak, mint amilyen a ciklohexilszulfonsav. Arilszulfonsavak, mint amilyen a p-toluol-szulfonsav, naftilszulfcnsav, szulfanilsav stb. Aminosavak, mint amilyen az aszparaginsav, glutaminsav, N-acetil-aszparaginsav, N-acetil-glutársav stb. A sóképzést valamely közömbös szerves oldószerben, például valamely 1-6 szénatomos alifás alkoholban, végezhetjük úgy, hogy a racém vagy optikailag aktív I általános képletű vegyület a fenti oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat, illetve a sav fenti oldószerrel készített oldatát, míg az elegy kémhatása enyhén savassá válik (körülbelül pH: 5-6 értékig). Ezután a kivált savaddíciós sót a reakcóelegyből valamilyen alkalmas módon, például szűréssel elkülöníthetjük. A találmány szerinti eljárással kapott I általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóikat kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek körét a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságai szabják meg. Az 1 általános képletű vegyületek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek, antiallergiás, antidepresszív, gyomorszekréció gátló és antikonvulziv hatást mutatnak. A vegyületek farmakológiai vizsgálatát az alábbi módszerek szerint végeztük. A vizsgálandó anyagokat 30 mg/kg dózisban adagoltuk orálisan a vizsgálatok előtt egy órával. Maximális elektrosokk [E. J. Swinyard et al: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)]. A sokkot comealis elektródán keresztül alkalmaztuk (20 mA, 0,2 ms, HSE Schockgerät Typ. 207). A kísérletekhez 22-24 g-os hím ivarú egereket használtunk. Védettnek tekintettük azokat az állatokat, amelyeknél a kezelés hatására a tónusis extenzoros görcs elmaradt. A 2. példa vegyületének alkalmazása esetén 40%-os védettség volt elérhető. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
