187129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás primer amino-alkoholok előállítására primer aminosav-amidok redukciójával
1 187 129 2 A találmány tárgya új eljárás primer amino-alkoholok előállítására primer aminosavamidok nátriummal, cseppfolyós ammóniában, külső protondonor jelenlétében vagy anélkül történő redukciója útján. Az egyszerűbb alifás karbonsavamidok [Chabley, E., Compte rendre 154, (1962) és Ann. chim., 8, 201 (1917)], valamint a karbamoilcsoportot tartalmazó aminosavszármazékok és peptidek, mint az aszparagin és glutamin származékok (ÜberhardtT. és munkatársai, T/29070 közzétételi számú magyar szabadalmi bejelentés) nátrium-ammóniás redukciója részben egyszerű alifás alkoholokhoz, részben pedig hidroxi-aminosav- és/vagy ßamino-alkoholszármazékokhoz vezet. Cseppfolyós ammóniában a karbamoilcsoport sóképzése és alkohollá történő redukciója kompetitiv reakciókként lépnek fel, így az alkoholképződés sohasem teljes. Ezért Chabley (i. m.) egyszerűbb alifás karbonsavamidokból körülberül 20%-os hozammal kapta a megfelelő alkoholokat. ismeretes továbbá, hogy alkil- és dialkilamidok nem, vagy csak rossz hozammal redukálhatok aldehidekké nátrium-etanol-ammóniás (ún. Birch-) redukcióval [Birch, A. J. és munkatársai, Austr. J. Chem., 8, 512 (1955); Weygand, F. és Eberhardt, C., Angew. Chem., 64, 458 (1952); Brown, H. C. és Subbakao, B. C., J. Am. Chem. Soc„ 80, 5377 (1958)]. A karbamoilcsoport redukciójára széles körben alkalmazzák a különböző fém-hidrideket és komplex hidrideket (Hajós, A., Methoden der Organischen Chemie, 4/lb kötet, Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York, 1981., 1^486.). Az alkalmazott hidridtől függően a redukció aldehidhez, alkoholhoz, aminhoz, de legtöbbször csak ezek elegyéhez vezet, így nem eléggé szelektív. A hidridek nagyon reakcióképes vegyületek, így például a karbamoilcsoport mellett a karboxilcsoport is redukálódik. Ezenkívül a hidridek ipari alkalmazhatóságát drágaságuk is korlátozza. Azt találtuk, hogy a primer, karbamoilcsoportot tartalmazó aminosavamidok teljesen átalakíthatok a megfelelő alkoholszármazékká a nátrium-ammóniás redukció körülményei között, ha az alkoholképzéssel kompetitiv reakcióban képződő karboxamidát-sót ammóniumsó (amely protondonorként szerepel) hozzáadásával fölszabadítjuk, és a redukciót megismételjük. A nátrium beadagolásából, majd a karboxamidát-só fölszabadításából álló ciklust addig ismételjük (5-15 alkalommal), amíg a kiindulási karbonsavamid teljesen át nem alakul alkohollá (A módszer). Az egyes redukciós lépések során nem szükséges megvárni a nátrium teljes elreagálását, azaz a reakcióelegy kék színének eltűnését. Az első ciklusokban a nátrium 5-15 perc alatt elreagál, a továbbiakban ehhez egyre hoszszabb időre van szükség. Az egyes ciklusokban a karbamoilcsoporttal egyenértékű nátriumot, majd szintén egyenértékű ammóniumsót (például ammónium-kloridot) alkalmazunk. Az első ciklus redukciós lépésében meghatározzuk, hogy mennyi idő alatt reagál el a nátrium (5-15 perc), és a további ciklusokban ezt az időtartamot tartjuk be az egyes redukciós lépésekben. Ha a kiindulási anyag a karbamoilcsoporton kívül más olyan funkciós csoportot is tartalmaz, amely nátriummal sót képez (pl. hidroxil-, karboxil-, merkapto-csoport stb.), úgy kezdetben a reakcióelegybe beadagoljuk az ezek sóvá alakításához szükséges nátriummennyiséget is, de ezzel a nátriummennyiséggel egyenértékű ammóniumsót csak az utolsó ciklusban adunk a reakcióelegyhez. Az eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint 10 mmól N-terc-butiloxikarbonil-L-aszparagin vízmentes cseppfolyós ammóniában készült oldatába 20 mg-atom nátriumot szórunk. A képződő fehér szuszpenzió 10 mmól ammónium-klorid hozzáadására tiszta oldattá alakul. Az ezt követő ciklusok-„ ban 10 mg-atom nátriumot reagáltatunk 10-12 percig, majd ezt követően 10 mmól ammónium-klroriddal kezeljük a reakcióelegyet, amely minden esetben kitisztul az ammóniumsó hozzáadására. Az utolsó ciklusban 20 mmól ammónium-kloridot szórunk a reakcióelegybe, majd az ammónia elpárologtatása után a maradékot vízben oldjuk, az oldatot megsavanyítjuk, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot éterben oldjuk, és diciklohexil-amin hozzáadásával 8,4 mmól kromatográfiásan egységes N-terc-butiloxikarbonil-L-homoszerin-diciklohexilammóniunnisót kapunk. Továbbá azt találtuk, hogy a primer aminosavamidok ammóniumsó jelenlétében jó hozammal redukálhatok a megfelelő alkohollá a Birch-redukció körülményei között is (B módszer). Ebben az esetben a redukálandó vegyületet vízmentes ammóniában oldjuk 15-50 egyenértéknek megfelelő mennyiségű alkohol, előnyösen metanol, etanol vagy propanol jelenlétében. A nátriumot részletekben adagoljuk a reakcióelegyhez, és minden esetben megvárjuk a reakcióelegy kék színének eltűnését. Az alkoholképzés 5-20 gramm-egyenértéknyi nátrium hatására befejeződik; ekkor a beadagolt nátriummal egyenértéknyi ammóniumsót (például ammónium-kloridot) szórunk a reakcióelegybe. A módszer egyik előnyös kiviteli módja szerint a karbonsavamid redukcióját 30 egyenérték metanol jelenlétében végezzük úgy, hogy a 15 egyenérték nátriumot 15 részletben adagoljuk a reakcióelegybe. A reakcióelegyet ugyanúgy dolgozzuk fel, mint a fentebb ismertetett A módszer esetében. így N- terc-butiloxikarbonil-aszparaginból kiindulva '75-80% hozammal izolálható az N-terc-butiloxikarbonil-L-homo-szerin-diciklohexilammóniumsó. Egyszerűsége miatt általában a B módszer előnyösebb a reakció megvalósítására. Egyes esetekben azonban a képződő termék nagy térfogatú, géles csapadékká alakul az alkoholátképzés következtében, és ez megneheziti vagy lehetetlenné teszi a reakcióelegy keverését. Ebben az esetben célszerűbb az A módszer alkalmazása, amellyel minden egyes ciklusban az ammóniumsó hozzáadása után tiszta oldatot kapunk. A találmány tehát olyan új eljárás primer aminoalkoholok előállítására primer aminosavamidok cseppfolyós ammóniában féim-nátriummal történő redukciója útján, amelynek során a kívánt primer 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
