187118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azepino- vagy pirido-tieno-tiazol-származékok előállítására

1

2

187 118

20. példa

2-Amino-6,7,8,9-tetrahidro-7-metil-5H- íiazolo[4’,5’ : 5 4 ]tieno[ 2,3-d] azepin-dihidroklorid

3 g (0,01 mól) 2-Amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H- tiazolo-[4’,5’ : 5,4]tieno[2,3-d]azepin-7-karbonsavetilésztert 30 ml vízmentes tetrahidro-furánban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten lassan hozzácsepegtetjük 3 g (0,08 mól) lítium-alumíniumhidridnek 50 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült szuszpenziójához. Eközben a reakcióelegy hőmérsékletét jeges vízzel való, szükség szerinti hűtéssel 30 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 6 óra hosszat keverjük, majd egy éjen át állni hagyjuk. Másnap jéghűtés közben lassan a reakcióelegyhez csepegtetünk 18 ml etilacetátot úgy, hogy a hőmérséklete 25 °C alatt maradjon. Végül óvatosan hozzáadunk 10 ml vizet és 3 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot. A hidroxicsapadékot celiten leszívatjuk, és forró kloroform/metanol eleggyel, illetve kloroformmal többször mossuk. A szűrlet bepárlása után 3 g viszkózus, sötét olaj marad vissza, amit kovasavgéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítunk (kloroform/metanol/tömény vizes ammóniaoldat = = 8,5 : 1,5 : 0,15). A megfelelő frakciók bepárlása után a maradékot izopropanolban oldjuk, és izopropanolos sósav-oldattal megsavanyítjuk. A kivált dihidrokloridot leszívatjuk, és hideg izopropanollal mossuk.

0,55 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 18%).

Olvadáspontja: 271-273 °C (bomlik).

21. példa

2-Amino-6,7,8,9-tetrahidro-6-metil-5H~ íiazolo[4’,5’ : 5,4]tieno[2,3-c]azepin-dihidroklorid

A 20. példához hasonló módon állítjuk elő a 2- amino-6-karbetoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-tiazolo[4’,5’ : 5,4]tieno-[2,3-c]azepin lítium-alumíníumhidrides redukciójával.

Kitermelés: 26%, olvadáspontja: 217-220 °C (bomlik).

22. példa

6-Etil-2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo [4’,5’ : 5,4]tieno-[2,3-cJpiridin-dihidroklorid

A 20. példához hasonló módon állítjuk elő a

6-acetil-2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo-[4’,5’ : 5,4]tieno[2,3-c]-piridin lítium-alumínium-hidrides redukciójával.

Kitermelés: 29%, olvadáspontja: 237 °C (bomlik).

Számított mólcsúcs m/e = 239 Talált mólcsúcs m/e = 239

23. példa

8-Etil-2-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H- tiazolo[4’,5’ : 5,4]tieno[3,2-c]azepin-dihidroklorid

5 Az 1. példához hasonló módon állítjuk elő brómmal 5-etil-2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2- cjazepin-dihidrobromidból és kálium-tiocianátból.

Kitermelés: 21%, olvadáspontja: 241-242 °C (bomlik).

10-24. példa

2-Amino-7-(2-klór-benzil)-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-íiazolo-[4 ',5 ’ : 5,4Jtieno[2,3-dJazepin- 15 dihidroklorid

Az 1. példához hasonló módon állítjuk elő brómmal vagy réz-szulfáttal, mint oxidálószerrel, 2-amino-6-(2-klór-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno- 20 [2,3-djazepin-dihidrokíoridból és kálium-tiocianátból.

Kitermelés: 18%, olvadáspontja: 203-206 °C (bomlik).

25

Példák a gyógyszerkészítményekre:

I. példa

Drazsémagok, egyenként 5 mg 7-etil-2-amino- 30 6,7,8,9-tetrahidro-5H-tiazolo[4’,5’ : 5,4]tieno

[ 2,3-d] azepin-dihidroklorid-hatóany aggal

összetétel:

1 drazsémag tartalma: Hatóanyag

5,0 mg

Tejcukor

33,5 mg

Kukoricakeményítő

10,0 mg

Zselatin

1,0 mg

Magnézium-sztearát

0,5 mg

50,0 mg

Előállítási eljárás:

45 A hatóanyagból, tejcukorból, kukoricakeményítőből álló elegyet 10%-os vizes zselatinoldattal 1 mm-es lyukbőségű szitán át granuláljuk, 40 °C- on szárítjuk, és az előbbi szitán újból átdörzsöljük. Az így kapott granulátumot a magnézium-sztearát- 50 tál keverjük, és drazsémagokká préseljük. Az előállítást elsötétített teremben kell végezni.

Drazsémag súlya: 50 mg.

Bélyeg: 5 mm, domború.

Az így kapott drazsémagokat ismert módon be- 55 vonattal látjuk el, ami lényegében cukorból és talkumból áll. A kész drazsékat méhviasz segítségével polírozzuk.

Drazsésúly: 100 mg.

60

8