187118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azepino- vagy pirido-tieno-tiazol-származékok előállítására
1 2 187118 való átalakításával, a kapott nitrilnek valamely tioglikol-észterrel való reakciójával, és végül az ezt követő gyűrűzárással. Az így kapott észtereket hidrolízis után dekarboxilezhetjük. A (II) általános képletű vegyületek részben a 82 100 745.7 számú európai szabadalmi bejelentés (1981.02.18.)-amit 1982. 08. 25.-én, 0 058 341 számon nyilvánosságra hoztak - tárgyát képezik, illetve az ott leírt eljárásokkal előállíthatóak. Mint azt már az előbb említettük, az új, (I) általános képletű vegyületeknek és fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, a vérnyomás befolyásolása mellett erős szívritmus-csökkentő hatásuk van, A következő vegyületeket: A = 7-etil-2-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-tiazolo[4\5’ : 5,4]-tieno[2,3-d]azepin-dihidroklorid, B — 2-amino-7-benzil-6,7,8,9-tetrahidro-5H- tiazolo[4’,5’ : 5,4]-tie.no[2,3-d]azepin, C = 7-allil-2-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-tiazolo[4’,5’ : 5,4]-tieno[2,3-d]azepin-dihidroklorid, D = 2-amino-6,7,8,9-tetrahidro-7-izopropil-5H- tiazolo-[4’,5’ : 5,4]tieno[2,3-d]azepin-dihidroklorid, E = 6-etil-2-amino-5,6,7,8-tetrahidrotiazolo[4’,5’ : 5,4]-tieno[2,3-c] piridin-dihidroklorid, F = 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-propiltiazolo[4’,5’ : 5,4]-tieno[2,3-c]piridin-dihidroklorid, G = 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-metil-tiazolo[4’,5’ : 5,4]-tieno[2,3-c]piridin-dihidroklorid és H = 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-5H-tiazolo[4’,5’ : 5,4]tieno-[2,3-d]azepin-dihidroklorid biológiai tulajdonságaikra nézve a következőképpen vizsgáltuk: 1. A vérnyomásra és a szívritmusra gyakorolt hatás Módszer: A vérkeringési elváltozásokat narkotizált, érintetlen patkányokon vizsgáltuk, a vizsgált vegyületeknek intravénás injekcióval való beadása után. A kísérlet leírása: Körülbelül 200 g testsúlyú hím patkányokat Pentobarbital-lal (50 mg/kg testsúly i.p.) narkotizáltunk. Az állatok a behelyezett légcsőkanülön keresztül spontán lélegeztek. A vérnyomás mérése az egyik nyaki verőérből (Artéria carotis) történt, egy elektromos-mechanikus nyomásátalakítóval; a pulzusok egy tachográfot vezéreltek, ami folyamatosan regisztrálta a szívritmust. Mindkét paramétert egy sokcsatornás regisztrálóra (Poligráfra) vittük. A vizsgálandó vegyületeket katéteren keresztül az egyik Vena jugularis-ba juttattuk. A vizsgálandó vegyületek 3 mg/kg i.v. dózisban való alkalmazásánál a rövid ideig tartó kezdeti vérnyomás-növekedést egy hosszabb ideig tartó nyomáscsökkenés követte. A szívritmus tartósan lecsökkent, és határozott volt. A maximális értékekei a következő táblázat mutatja: Hatóanyag Dózis mg/kg i.v. Vémyomásváltozás Hgmm-ben nyomás- nyomásnöv. csökk. fázisban fázisban Szívritmuscsökk. szivverés/perc A 3 + 52-18- 90 B 3-25- 95 C 3 + 17-15-150 D 3 + 23-20- 78 E 3 + 30-29-108 F 3 + 16-12- 65 G 3 + 46-30- 95 H 1,5 + 38-34-100 2. A praesynaptikus a adrenoreceptorokra gyakorolt hatás: az elektromosan kiváltott tachycardia gátlása 25 Módszer: Az adrenerg idegvégződéseken a noradrenalin szabaddá válásának önszabályzó rendszere van. A praesynaptikus a-adrenoreceptorok ingerlése a 30 noradrenalin szabaddá válására gátlólag hat, és ezáltal korlátozóan hat az adrenerg idegátvitelre. Ennek megfelelően, ezeknek a „visszacsatolt receptoroknak” a stimulálása az adott adrenerg ingerlés hatását a végrehajtó szerven legyengíti. 35 Az elektromosan ingerelt gerincvelőjű patkányok modelljénél, a szíven, az elektromosan indukált tachycardia-t a praesynaptikus a-hatást utánzó hatóanyagok legyengítették. 40 A kísérlet leírása: 350-400 g testsúlyú hím patkányokat Pentobarbital-lal (50 mg/kg i.p.) narkotizáltunk, légcsőka- 45 nüílel elláttunk, a Vagus-t átvágtuk, és Atropinnal (1 mg/kg s.c.) kezeltük őket. Az egyik szem eltávolítása után a szemgödröt áttörtük, az agyvelőt elroncsoltuk, és egy fémpálcát a gerinccsatornán át előrenyomtunk. Az állatokat mesterségesen léle- 50 geztettük, és Gallamin-nal (4 mg/kg i.v.) előkezeltük. Az alkalmazott 2,5 mm átmérőjű fémpálca szigetelt volt (egyszeri beégetéssel zománclakkozva). A csúcstól mért 7-8 cm távolságban a fémpálca nem volt szigetelt. A fémpálcát úgy nyomtuk 55 előre a gerinccsatornában, hogy ez a csupasz rész az utolsó nyak- és az első hátcsigolya magasságában legyen. Az ellenelektródot az állat nyakbőrébe szúrtuk, és stimulátorral maximálisan ingereltük (négyszögimpulzus 50 V, 2 ms; 0,2 Hz; az ingerlés 60 időtartama: 25 sec). A vérnyomást az egyik nyaki verőérből (Artéria carotis) elektromos-mechanikus jelátalakító segítségével mértük. A pulzusok egy tachográfot vezéreltek, ami folyamatosan regisztrálta a szívritmust. 65 Mindkét jelet egy sokcsatornás regisztrálóra vittük. 3
