187111. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno[3,2-c]piridin- származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 187 111, Pentobarbitállal történt altatás után az állatok farkát 5 mm-rel a vége előtt megvágtuk. A vért gondosan felitattuk 15 másodperces időközönként, vigyázva, hogy ne érintsük a sebet. A vérzéscsillapítás akkor következett be, mikor a vérzés 1 percen belül elállt. A 3. táblázatban összefoglaltuk az eredményeket, az átlag vérzésí időt másodpercekben fejeztük ki az állatok 5-ös csoportjára vonatkoztatva (kezeletlen és kezelt csoportok). Az 1200 másodpercnél (20 perc) hosszabb időket nem vettük figyelembe. 3. Táblázat: Vérzési idő* Vizsgált anyag Dózis (mg/kg) Eredmény kezeletlen csoport 600 10. vegyület 3x200 1200 2. vegyület 3x200 1200 kezeletlen csoport 420 1. vegyület 3x25 1200 1. vegyület 3x5 1080 kezeletlen csoport 435 1. vegyület 3 x 12,5 1200 kezeletlen csoport 780 3. vegyület 3x200 1200 kezeletlen csoport 600 18. vegyület 3x200 1200 kezeletlen csoport 600 12. vegyület 3x200 1200 2. Trombózis ellenes hatás Ezt az aktivitást a selyemszálas kísérleti trombóc zis módszerrel határoztuk meg. A vizsgálatunk a Teruhiko Umetsu és Kazuko Sanai által ismertetett (Thromb, Haemost., 39, 1. 1978) kardiopulmonár kerülőutat használó kísérleti trombózisos módszer adaptációja. Az állatok bal nyaki vénáját és jobb külső verő- 10 erét kibontottuk (az állatokat altattuk pentobarbital intraperitoneális injektálásával). Az arteriovénás kitérő egy központi katéterből és két mellékkatéterből állt, egy fehér nyers selyemszálat helyeztünk a központi részbe, és a keringést 1b 20 percre visszaállítottuk. A keringést ezután leszorítással elállítottuk, a szálat óvatosan visszahúztuk és azonnal lemértük. A nedves selyemszál súlyát előzőleg megmértük, így a képződött trombusz súlyát kivonással határoztuk meg. 23 A vérnek a kitérőbe történő vezetése előtt 48 órával, 24 órával és 2 órával a vizsgált vegyületek 5%-os vizes gumiarábikum-oldattal készült szuszpenzióját orálisan adagoltuk 10 ml/kg mennyiségben. A nem kezelt csoport csak 5%-os gumiarábi- 25 kum-oldatot kapott. A 4. táblázatban összefoglaltuk az eredményeket, a trombusz súlyában kifejezve. 30 * Adagolás módja: p.o. 4. Táblázat: Trombózis ellenes hatás* Vizsgált anyag Dózis (mg/kg) Trombusz súlya (mg) Százalákos változás kezeletlen csoport 38,56 ±2,42 8. vegyület 3x200 29,99 ±3,05-22 kezeletlen csoport 42,65 ±3,30 3. vegyület 3 x 200 2,60 ±0,24-94 kezeletlen csoport 36,24 ±2,05 1. vegyület 3x25 6,56 ±0,51-82 1. vegyület 3 x 12,5 15,98 ±1,81-56 kezeletlen csoport 40,86 ±2,02 1. vegyület 3x5 27,7 ±2,82-32 kezeletlen csoport 40,68 ±1,74 2. vegyület 3 x 200 8,42 ±3,28-79 10. vegyület 3x200 5,89 ±0,99-86 kezeletlen csoport 35,76 ±1,76 11. vegyület v 3x200 >21,38 ±2,92-40 * Adagolás módja: p.o. 55 A fent bemutatott toxikológiai és farmakológiai kísérletek a találmány szerinti vegyületek alacsony toxicitását, valamint az ártalom nélkül való jó elviselhetőségüket és kiváló trombózis-ellenes aktivitásukat mutatják, ami alkalmassá teszi a vegyületeket 60 a gyógyászatban való alkalmazásra. Á találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények orálisan adagolhatok, tabletta, bevont tabletta, kapszula, csepp, granulátum vagy szirup formájában. A gyógyszerkészítmények kúp 65 formájában is elkészíthetők rektális adagolás céljára, vagy injekciós oldat formájában paranterális adagolás céljára. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények adagolási egységenként előnyösen 0,005-0,250 g találmány szerinti vegyületet tartalmazhatnak, a napi adagolás 0,005 és 1,00 g aktív anyag között változhat, a beteg korától és a betegség komolyságától függően. Gyógyszerkészítmények előállítását a következő példákon mutatjuk be. 6
