187099. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16,17-dioxo-androszt-4-én-17-diketálok előállítására
ï 1 S'7 099 2 baa van jelen. A hidrogén-peroxid beadagolása után az oldatot 0 °C-on 30 percig keverjük, majd a lombikot lassan felmelegítve, körülbelül 1,0 órán át 60 °C-on tartjuk. A reakciókeverék fokozatosan homogén oldat lesz. (A lombik lassú melegítése lényeges, nehogy a reakció túlságosan exotermmé váljon.) Miután a peroxid-kimutatás negatív (kálium-jodidos keményítőpapír), a jégecetet vákuumban 40 °C-on eltávolítjuk. A visszamaradó olajat 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal hígítjuk és kloroformmal alaposan extraháljuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így olajat kapunk. Ezt az olajat 1,5 Hgmm-en desztillálva 37,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, forráspontja 90 - 96 °C. D) 11/9 - Acetiloxi - 17a - etiltio - 9 - fluor - 17 - metiltio - androszta - 1,4 - dién - 3,16 - dión 76 mg (0,75 mmól) diizopropil-amin 2 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához -78°C-on (aceton-szárazjég fürdőben) nitrogénatmoszférában 0,44 ml 1,7 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 40 percig - 78 °C-on keverjük, majd 2 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 203 mg (0,5 mmól) 1 Iß - acetiloxi - 9 - fluor- 17/? - (metil - tio) - androszta - 1,4 - dién - 3,16 - diont csepegtetünk hozzá. A keveréket ezután 1,0 óra alatt fokozatosan 0 °C-ra melegítjük és 0 °C-on, nitrogénatmoszférában lassan 771 mg (5 mmól) etíl-etántioszulfonát 2 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk. Az elegyet 30 percig keverjük, az így kapott oldatot vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így olajat kapunk, amit kloroformban feloldunk és két előre rétegzett vékonyrétegkromatográfiás kovasavgél-lemezen (E. Merck, 20 x 20 cm x 0,5 mm) kromatografáljuk, a kifejlesztő oldószer etilacetát-kloroform (1 : 4) keveréke. így 46 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Egy második kísérletben 406,5 mg (1 mmól) 1 Iß- acetiloxi - 9 - fluor - 17/9 - metiltio - androszta -1,4 - tién - 3,16 - diont alkalmazva, 114 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő. E) 17a - Etiltio - 9 - fluor - 1 1/9 - hidroxi - 17 - metiltio - androszta - 1,4 - dién - 3,16 - dión 160 mg (0,343 mmól) 1 iß - acetiloxi - 17a - etiltio- 9 - fluor - 17 - metiltio - androszta - 1,4 - dién -3,16 - dión 10 ml metanol, 5 ml tetrahidrofurán és 0,1 ml víz keverékével készített oldatát 0,7 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldattal szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 1,0 órán át keverjük. Az így kapott oldathoz kis feleslegben tömény ecetsavat adunk, az oldószert vákuumban elpároljuk, így szuszpenziót kapunk, amit vízzel hígítunk és kloroformmal extrahálunk. A kloroformos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 135 mg habot kapunk. Ezt a habot kloroform-hexán (7: 3) keverékében feloldjuk és 15 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, az eluálást kloroform : hexán (7 : 3) keverékével végezve. így 115 mg cím szerinti vegyületet kapunk, ezt aceton-hexán keverékéből kristályosítva a termék 90 mg analitikai minta, amelynek olvadáspontja bomlás közben 262 - 264 °C. 3, példa 17,17 - hisz (Etil - tio) - 9 - fluor - 1 Iß - hidroxi - androszta - 1,4 - dién - 3,16 - dión A) 11/9 - Acetiloxi - 17,17 - bisz(etíí - tio) - 9 - fluor - 16a - hidroxi - androszta - 1,4 - dién - 3 - on 1,0 g 11/9 - acetiloxi - 9 - fluor - 16a - hidroxi - androszta - 1,4 - dién - 3,17 - dión (lásd 1. B) példa) 30 ml jégecettel készített, 1,0 ml etántiolt tartalmazó oldatához 1,2 ml nem desztillált bór-trifluoridéterátot adunk. l,0_óra múlva még 1,0 ml etán-tioit és 1,0 ml bór-trifiuorid-éterátot adunk a reakcióelegyhez, majd 3 perccel később az oldatot vízhez adjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel hígított nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és ismét vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így nyerstermékként gumiszerű anyagot kapunk. Ezt a terméket négy kovasavgél-lemezen (Analtech 2x200x200 mm) preparatív vékonyrétegkroma-. tografálásnak alávetjük, a kifejlesztéshez kloroform-etilacetát (9:1) keveréket használva, a szétválasztandó sávok extrahálásához pedig kloroform-metanol (4: 1) keverékét. A növekvő polaritás sorrendjében extrahálunk 147 mg 11/?, 16a - diacetiloxi - 17,17 - bisz(etil - tio) - 9 - fluor - androszta - 1,4 - dién - 3,17 - diont, 314 mg cím szerinti terméket (etilacetát-hexán keverékéből egyszer kristályosítva, olvadáspontja 181 - 182 °C), 40 mg nem definiált vegyületet és 430 mg kiindulási szteroidot. B) 11/9 - Acetiloxi -17,17 - bisz(etil - tio) - 9 - fluor - androszta - 1,4 - dién - 3,16 - dión 100 mg (0,207 mmól) 11/9 - acetiloxi - 17,17 - bisz(etil - tio) - 9 - fluor - 16a - hidroxi - androszta - 1,4 - dién - 3 - ont 2,0 ml száraz dimetilszulfoxid, 0,7 ml ecetsavanhidrid és 0,1 ml ecetsav keverékében feloldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk, majd vízhez adjuk és kloroformmal extraháíjuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így szilárd alakban 94 mg cím szerinti vegyületet kapunk. C) 17,17 - bisz(Etil - tio) - 9 - fluor -11/9- hidroxi - androszta - 1,4 - dién - 3,16 - dión 11/9 - Acetiloxi - 17,17 - bisz(etil - tio) - 9 - fluor - androszta -1,4 - dién - 3,16 - diont 3,0 ml metanol és 3,0 ml tetrahidrofurán keverékében feloldunk és 0,3 ml 3 mólos nátrium-hidroxidot hozzáadva 1,0 órán át nitrogénatmoszférában tartjuk. Ezután a reakciókeveréket vízhez adjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 80 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd formában. Ezt a terméket etilacetát-hexán keverékéből egyszer kristályosítjuk és szárítjuk. 58 mg analitikai mintát kapunk, a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja bomlás közben 268-270 °C (körülbelül 200 °C-tól színváltozás). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
