187090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dipeptidek előállítására

187 090

2

lopon tisztítva 413 mg terméket kapunk. Ez aceíonitnl/dietil-étcr eicgyben félig kristályos N - (N - [(S) - 3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - buti!]- L - alanil} - N - ciklohexil - glicin - monohidrokloriddá alakul, amelynek olvadáspontja 154- 157 °€ 5 (132 ’C).

(ajp = —67,4° (c = 1,35; metanol).

A vékonyrétegkromatográfia adatai : szilikagél: kloroform ; metanol ; tömény ammónium-hidroxid oldat = 30 : 10:2; Rf = b,60 (kevés szennyezés 10 0,92-nél).

Az elemanaiízis eredményei a C28H35N305 • HC1 • H20 összegképletre: számított: C% 61,35; H % 6,99; 1t,

N % 7,67; Cl % 6,47;

mért: C °/0 61,08; H % 6,79;

N % 7,65; Cl % 6,46.

V. példa

paüádiumosszén katalizátort hidrogéngázáramban

1 8 óra hosszáig keverjük. Az oldatot szűrjük, bepároljuk, eíil-acetátbcin oldjuk, és 1 n sósavoldattal extraháljuk. A vizes léteget nátrium-hidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesitett etil-acetátos extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, és bepárolva 1,3 g N - (L - alanil) - N - fenil - glicin - tere - buti! - észtert kapunk fehér szilárd anyagként.

Rf — 0,52; (kis folt 0,64-nél); (szilikagél; eíilacetát : metanol = 1:1), d) N - {N - [(S) - 3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil- 2 - oxo - buti1.] - L - alanil) - N - feni! - glicin - tere- buti! - észter,

1,4 g (4,7 mmó!) (S) - N - (1 - benzi! - 3 - klór -2 - oxo - propil) - benzamíd (a 63. b) példából) és 1,3 g (4,7 mmó!) N - (L - alanil) - N - fenil - glicin- ierc - buti! - észter dimeUl-íormamidda! készített oldatához 0,38 g (4,7 mmó!) nátríum-hidrogénkarbonátot és 0,7 g (4,7 mmói) náírium-jodidot adunk. Éjszakán keresztül szobahőmérsékleten ke-N - {N - [(S) - 3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butií] - L - alanil) - N - feni! - glicin - monohidroklorid.

a) N-Fenil-glicin~terc-buti!-észíer.

11,25 g (0, í I mól) trietii-amin és 9,3 g (0,10 mól) anilin 100 ml dietil-éterrel készített oldatát argonatmoszférában jeges fürdőben 0 °C-ra hütjük. Az oldathoz 30 perc alatt 18 g (0,093 mól) bróm-ecetsavterc-butil-észtert adunk. A kapott elegyet 0°C-on V J egy óra hosszáig keverjük, utána szobahőmérsékletre melegítjük, és éjszakán keresztül keverjük. Az oldatot megszűrjük, dietil-éterrel leöblítjük, és a szűrletet bepárolva 6,9 g sárga olajat kapunk. ^ [Rf - 0,6; 0,7; szilikagél; etil-acetát]. Az olajai LPS-l-en hexán : etil-acetát (7:3) eiuálószerrel kromatografálva 2,3 g N-fenü-glicin-terc-butilészíert kapunk halványsárga folyadékként.

Rf = 0,7 (szilikagél; etil-acetát). 40

b) N - [N - (Benziloxi - karbonil) - L - alanil] - N - fenil - glicin - tere - buti! - észter.

2,8 g (12,7 mmól) N-(benziloxi-karbonil)-L- alanin 50 ml vízmentes íetrahidrofuránnal készített oldatát argongáz alatt szárazjegcs etanolos fürdő- 4P; ben lehűtjük. Az oldathoz 1,28 g (12,7 mrnói) N- metil-morfolint és 1,73 g (12,7 mmól) kiór-hangyasav-izobuti!-észtert adunk. Az eíegyhez 20 perc elteltével 3,7 g (12,7 mmól) N - fenií - glicin - tere - butil - észtert adunk. A kapott elegyet —20 °C-on egy óra hosszáig, majd éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet etil-aceíátta! és 1 n sósavoldatta! rázzuk össze. A szerves réteget alaposan mossuk 1 n sósavoldatta! és 10 %-os nátrium-hidrogén-karbonáí oldattal, magnézium-szuifáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot LPS-len etil-acetát hexán (3 : 1 -» 1 : 1) gradienssel eluálva kromatografáljuk, így 4,0 g N - [N - (benziloxi- karbonil) - L - alanil] - N - feni! - glicin - tere - butil- észtert kapunk tiszta olajként. „„

Rr = 0,4 (szilikagél; etil-acetát).

c) N - (L - Alanil) - N - feni! - glicin - tere - butil- észter.

4,0 g (9,7 mmól) b) pontban előállított észtertermék 125 ml etanollal készített oldatát és 10 %-os 65

verjük, utána az elegyet bepároljuk, etíl-acelátban oldjuk, és szűrjük. A szűrletet 10 %-os nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott sárga olajat LPS-l-en etil-acetát : hexán (1 : I) —> etilacetát gradienssel eluálva kromatografáljuk, így ! ,8 g N - {N - [(S) - 3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil- 2 - oxo - butil] - L - alanil) - N - fenil - glicin - tere- butil - észtert kapunk.

Rf = 0,34 (szilikagél; etil-acetát),

e) N - {N - [(S) - 3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil- 2 - oxo - buti!] - L - alanil) - N - fenil - glicin - monohidroklorid.

1,6 g (2,9 mmól) d) pontban előállított észtertermék 17,0 rnl 1,77 n ecetsavas sósavoldatta! készített oldatát szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel cldörzsölve halványsárga szilárd maradékot kapunk. Ezt metanol/dietíl-éter elegyböl átkristályosítva 0,84 g N - {N - [(S) - 3 - (benzoil - amino) -4 - fenil - 2 - oxo - butil] - L - alanil) - N - feni! -glicin - monohidrokloridot kapunk fehér, kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 147- 159 °C (bomlás).

Rf — 0,8 (szilikagél; butanol : ecetsav : - víz = 1:1:1).

[u]D = — 12,7° (c = 1,5; metanol).

Az elemanaiízis eredményei a C21HwN3Os • HC1 • 0,65 H20 összegképletre: számított: C % 62,77; H % 5,89;

N % 7,84; Cl % 6,62; mért: C % 62,77; H % 5,70;

N % 7,84; Cl % 6,12.

10. példa

(S) - 1 - ÍN - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - N - metil - L - alanil) - L - prolin - monohidroklorid.

a) N-(Benzi!oxi-karbonil)-L-alanin.

89,î g (1 mól) L-alanint oldunk 500 ml 2 n nátrium-hidroxid oldatban, és lehűtjük 0 °C-ra. Ehhez

10