187090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dipeptidek előállítására
187 090 2 ben lehűtjük. A hideg oldathoz keverés közben hozzáadjuk 2,14 g (6 minél) 4 - (4 - benziioxi - benzii) - 2 • fer.il - 5(4H) - oxazolon 40 ml tetra hid - rofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyhez 0,84 ml (6 mmól) trietil-amint adunk, és a reakció során a bázikus körülményeket további szükséges mennyiségű trietil-amin hozzáadásával fenntartjuk. A reakcióeiegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Utána szűrjük, és a szürletet bepároljuk, és 7 ml piridinben újra oldjuk. Hozzáadunk 30 mg 4-(dimetil-amino)-piridint, és a reakcióelegyct szobahőmérsékleten 3 óra hosszáig keverjük. Hozzáadunk 7 ml ecetsavat, és a reakcióelegyet 45 percig !Q0°C-on melegítjük. Utána bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk , és telített nátriuni-hidrogén-karbonát oldattal és híg sósavoldattal mossuk. A semleges etil-acetátos extrakíumot bepároljuk, és 300 g szilikagéien etil-aeetát : - benzol = 6,5 : 3,5 oidószereieggyel eluálva krornatografáljuk, így 2,7 g 1 - {N - [4 - (4 - benziioxi - feni!) - 3 - (benzoil - amino) - 2 - oxo - butil] - N - (benziioxi - karbonil) - L - alanil} - L - prolin - benzii - észtert kapunk. c) 1 - {N - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - (4 - hidroxi- feni!) - 2 - oxo - butil] - L - alani!} - L - prolin - monohidroklorid. 1,8 g (2,26 mmól) b) pontban kapott észtert oldunk 150 mi etanolban, amelyhez 3,5 mi 1 n vizes sósavoldatot adtunk. Az elegyet 500 mg 10 %-os pailádiumosszén katalizátor hozzáadása után éjszakán keresztül hidrcgénatmcszférában keverjük. Bepároljuk, vízben oldjuk, és liofilizálva 1 - {N - [3- (benzoil - amino) - 4 (4 - hidroxi - fenil) - 2 - oxo- butil] - L - alanil) - L - prolin - monohidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 118—152 °C. [a]o = — 63,1° (c = 1,07; metanol). A vékonyrétegkromatográfia adatai : szilikagél; butanol : ecetsav : víz = 4 : 1 : L; Rf = 0,47. Az elemanalízis eredményei a C25H29N3Oe • HC1 • H20 összegképletre: számított: C % 57,42; H%ó,16; N % 8,04; C! % 6,78; mért: C % 57,42; H %6,03; N % 8,04; Cl % 7,11. 6. példa 1 - {N - [(S) - 3 - (Benzoil - amino) - 2 - oxo - 4.- fenil - butil] - L - alanil} - L - prolin - monohidroklorid. a) (S) - 3 - Amino - 4 - fenil - 1 - klór - 2 - butanon- hidrobromid. 51,4 g (S) - (1 - benzii - 3 - klór - 2 - oxo - propil)- karbamidsav - benzii - észtert oldunk 252 ml ecetsav és 348 ml 3,45 n ecetsavas hidrogén-bromid oldat elegyében, és 1,5 óra hosszáig szobahőmérsékleten tartjuk. Utána a reakcióeiegyet vákuumban bepároljuk, és dietil-éterrel kicsapva 36,6 g (S)- 3 - amino - 4 - fenil - 1 - klór - 2 - butanon - hidrobromidot kapunk, amelynek olvadáspontja 177—179 °C (175 °C). b) (S) - N - (S - Benzii - 3 - klór - 2 - oxo - propil)- benzamid. 36,3 g (130,3 mmól) (S) - 3 - aniino - 4 - fenil - S - klór - 2 - butanon - hidrobromidot szuszpendálunk 520 mi vízmentes tetrahidrofuránban és 18,2 ml (130,3 mmól) tríetÜ-aminnal tíz percig keverjük. Az elegyet jeges fürdőbe tesszük, és hozzáadunk 15,2 mi benzoü-kloridot majd 10,95 g nátriumhidrogén-karbonátet. A jeges fürdőt 5 perc múlva eltávolítjuk, és a reakcióeiegyet 1,5 óra hosszáig szobahőmérsékleten tartjuk. Utána a reakciódégyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 1 liter vizes metanollal (10% víz) oldjuk. A csapadekot kiszűrjük, és metanollal mosva 25,3 g (S) - N - (i- benzii - 3 - klór - 2 - oxo - propil) - benzamidoí kapunk, amelynek olvadáspontja (160 “Ci 170- 172 °C (bomlás). [öjd — -129° (c — 1,7; dimetil-formamid). e) í - (N - [(S) - 3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenii - 2 - oxo - butil] - L - alanil} - L - prolin - tere - buti!- észter. 2,42 g (10 mmól) L - alanií - L - prolin - tere - butil - észtert, 840 mg nátrium-hidrogén-karbonátol és 3,01 g (S) - N - (1 - benzii - 3 - klór - 2 - oxo- propil) - benzamidoí 50 m! dimetii-formamidban argongáz alatt éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióeiegyet utána vákuumban eredeti térfogatának körülbelül felére bepároljuk, és a maradékot eti!-acetátta! oldjuk, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, így 2,25 g nyerstermékhez jutunk. Ezt az anyagot etil-acetát : metanol (95 : 5) eíegyben oldjuk, 135 g szilikagéllel töltött oszlopra öntjük, és etil-acetát/ metanol (95 : 5) eleggvel eluáiva 860 mg 1 - {N - [(S)- 3 - (benzoii-amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - L - alanil} - L - prolin - tere - butil - észtert kapunk. cl) 1 - {N - [(S) - 3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - L - alanil} - L - proiin-monchidroklorid. 740 mg (1,46 mmól) ! - {N - [(S) - 3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - L - alanil} - L - prolin - tere - butil - észtert oldunk 10 ml 1,5 n ecetsavas sésavoldatban, és 30 percig szobahőmérsékleten tartjuk. Utána bepároljuk, vízzel oldjuk, szűrjük, és liofilizálva 600 mg 1 - {N - [(S) - 3 - (benzoil - amino) - 4 - fenii - 2 - oxc - butil] - L - alanil} - L - prolin - monohidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 83— 163 °C. [a]“ = —109° (c = 1,04; metanol). A vékonyrétegkromatográfia adatai : szilikagél; butanol : ecetsav : víz. = 4:1:1; Rf ~ 0,6. Az elemanalízis eredménye a C25H29N305 • HC1 ■ 1,65 H20 összegképletre: számított: C % 57,99; H % 6,48 ; N % 8, i2; Cl % 6,85; mért: C % 57,99; H % 6,39; N % 8,09; Cl % 6,95. 7. példa (S) - 1 - {N - a - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenii- 2 - oxo - butil] - L - lízil} - L - prolin - dihidrokiorid. a) 1 - [N - a - (Benziioxi - karbonil) - N - e - (tere- butoxi - karbonil) - L - lizü] - L - prolin - tere - butil - észter. 5 10 15 20 25 30 35 4C 4 L 50 55 60 65 8
