187086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oxazino-benzotiazin 6,6-dioxid-származékok előállítására
i ! 87 086 2 A találmány tárgya eljárás a/ (1) általános képiéin új oxazino - ben/.otiazin - 6,6 - dioxid - származékok, valamint hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. 3 Az (I) általános képletben R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú I -4 szénatomos alkiicsoport, előnyösen metilvagy etiicsoport, X jelentése oxigén- vagy kénatom, 13 Hét jelentése adott esetben egy metilcsoportta! helyettesített piridil-, pirimidinil- vagy ízoxazolilcsoport, amely az oxazingyürühöz kapcsolódó szénatomjához képest orto-helyzeíber. tartalmazza heteroatomként a nitrogénatomot. 15 Az (í) általános képletű vegyüleiekben Hét jelentésére példaként a 2-piridil-, 4-metil-2-piridi!-, 6- metil-2-piridil-, 2-pirimidinil- 5-metil-3-izoxazo!il-, 3-izoxazolil- és 5-izoxazo!i!-csoportot említjük. Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány ^0 szerinti eljárás értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű 2 - alkil - 4 - hidroxi - 2H -1,2 - benzotiazin - 1,1 - dioxid - 3 - alki! - karboxilátot — a képletben R és RÍ jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú 1 - 4 szénatomos alkiicsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport - egy (III) általános képletű, in situ előállított köztitermékkel — a képletben Hét jelentése az (I) általános képletre megadott - reagáltatunk. A reakciót ömlesztéssel, vagy inert magas forráspontú oldószerben - például dietiléngiikol-dimetii-éterben vagy hasonló oldószerben, aromás szénhidrogénben, például metil-naftaiinban vagy más "5 szénhidrogénben, péidáu! dekalinban vagy tetralinban — folytathatjuk le. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat J. G. Lombardine, E. H. Wisenian, W. M. Mc Lamore (J. Med. Chem. 14, 1171 — 5 (1971) eljárása, vagy a 3 501 466 számú amerikai egyesült államokbeli leírás szerint állítjuk elő. A (III) általános képletű köztiterméket előnyösen a reakcióközegben ín situ állítjuk elő, egy (ÍV) általános képletű uretánszármazek - a képletben *5 Hét jelentése, az (1) általános képletre megadott és R2 jelentése feni!-, etil-, propil-, izopropil-, nbutil-, izobutil- vagy terc-butil-csoporí — hőbontásával. A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állít- E0 hatjuk eiő, hogy egy Hét — NH2 általános képletű amint — a képletben Hét jelentése a fenti — a) egy Cl —COOR2 általános képletű alkil- vagy aril-klór-formiátíal — a képletben R2 jelentése a fenti — reagáltatunk (A. R. Katritizky: J. Chem. E5 Soc. 2063 (1956)), vagy b) di(terc-butil)-dikarbonáttal reagáltatunk (D. S. Tárbelié, Y. Yamamoto, B. M. Pope: Proc. Nat. Acad. Sei. USA, 69, 730 (1972)). A,zokat az (I) általános képletű oxazino - benzo- f 0 tiazin - 6,6 - dioxid - származékokat, amelyek képletében X jelentése kénatom, a megfelelő, X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből állítjuk elő úgy, hogy az utóbbi vegyületeket a karbonilcsoport tiokarbonilcsoporttá ala- f 5 kilósára kepes szerrel, például foszfor-pentaszulliddal vagy 2,4 - hisz - (4 - metoxi - fenil) - 2,4 - ditio - 1,2,3,4 - ditia - difoszfetánnal rcagáitatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek jelentős gyulladásgátló hatásuk és igen alacsony toxieitásuk következtében humán- vagy állatgyógyászati célra készült gyógyszerkészítmények hatóanyagaként hasznosíthatók. A találmány szerinti eljárással előállíthatok a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények is. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását részletesebben — a korlátozás szándéka nélkül — a következő kiviteli példákkal ismertetjük. 1. példa 5 - Etil - 3 - (2 - piridil) - 2H.5H - ! ,3 - oxazino[5,6 - c][ 1,2]benzotiazin ~ 2,4(3H) - dión - 6,6 - dioxid előállítása 4,4 g (0,015 mól) etil - 2 - etil - 4 - hidroxi - 2H- 1,2 - benzotiazin - 1,1 - dioxid - 3 - karboxilálot és 3,5 g (0,016 mól) 2 - fenoxikarbonilamino - piridint 40 ml dietiiénglikol - dimeti! - éterben viszszafolyató hűtő alatt 161 °C nitrogénatmoszférában 30 percen keresztül forralunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 150 ml vízbe öntjük. A kapott csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. Acetonból átkristályosítva 3,0 g (54 %) 5 - etil - 3 - (2- piridil) - 2H,5H -1,3 - oxazino[5,6 - c][l,2]benzotiazin - 2,4 - (3H) - dión - 6,6 - dioxidot kapunk [(1) képletű vegyüleí]. Olvadáspont: 268 — 270 °C Spektroszkópiás adatok: IR (KBr): 1185, 1355, 1415, 1635, 1705, 1795 cm'1; ‘H NMR, 5, (DMSO-d6): 1,08 (t, 3H), 3,75 (q,2H), 7,43 (e,2H), 7,86 (e, 5H), 8,4 (d, 1H) 2. példa 5 - Metil - 3 - (2 - piridil) - 2H.5H - 1,3 - oxazino[5,6 - c]f 1,2] - benzotiazin-2,4(3H) - dión - 6,6 - dioxid előállítása A ) eljárás 14,1 g (0,05 mó!) metil - 2 - etil - 4 - hidroxi - 2H- 1,2 - benzotiazin - 1,1 - dioxid - 3 - karboxilátot és 11,8 g (0,055 mó!) 2 - fenoxikarbonilamino-piridint szilikonolaj-fürdön nitrogénatmoszférában 210"C-on hevítve ömlesztünk. Az ömlesztést 10 percen át folytatjuk, közben a fenolt vákuumban (3225 Pa) kidesztilláljuk. A maradékot acetonban oldjuk, és abból kristályosítjuk. 12,1 g (68%) 5 - metil - 3 - (2 - piridil) - 2H,5H - 1,3 - oxazino[5,6- cj[ 1,2] - benzotiazin - 2,4(3H) - dión - 6,6 - dioxidot kapunk [(2) képletű vegyület]. 2
