187068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szultamicillin kritályos benzol-szulfonát-sói előállítására
1 187 068 2 tott antibakteriális hatóanyagokat humán gyógyászatban felhasználhatjuk. A napi dózis nem tér el lényegesen a klinikailag alkalmazott penicillin antibiotikumok dózisától. Az orvos meghatározza a humán dózist, de ez a kor, súly és a páciens reakciójától függően, valamint a beteg szimptómáinak természete és súlyossága szerint változhat. A találmány szerint előállított vegyületeket rendszerint 20-100 mg/testsúly kg napi dózisban alkalmazzuk és 10-100 mg/testsúly kg a napi dózis parenterális adagolás esetén rendszerint osztott dózisokban. Bizonyos esetekben a fent megadott intervallumtól eltérő dózisokat is lehet adagolni. A találmány további részleteit a következő példákkal illusztráljuk. Az infravörös színképelemzés kálium-bromid-lemezekkel történik és a diagnosztikus abszorpciós sávokat hullámszámban (cm-1) adjuk meg. A magmágneses rezonancia színképeket (NMR) 60 MHz-nél mértük deutérumos kloroform-oldatokban (CDCI3) vagy deutériumos dimetil-szulfoxidban (DMSO-d6) és a csúcs helyzeteket ppm-ben jelezzük tetrametil-szilántól lefelé. 1. példa 6 - [D - (2 - amino - 2 - fenil - acetamido)] - penám- 3 - karbonsav -1,1- dioxo - penicillanoiloxi - metil- észter - benzol - szulfonát - dihidrát 6,31 g (0,01 mól) 6 - [D - (2 - amino - 2 - fenil - acetamido)] - penám - 3 - karbonsav - 1,1 - dioxo - penicillanoiloxi - metil - észter - hidrokloridhoz 40 ml vizet adunk és az elegyet 15 percig keverjük. A kb. 0,75 g gumiszerű oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrlethez 1,58 g (0,01 mól) benzol-szulfonsav 10 ml vízzel készített oldatát adjuk. A kapott gumiszerü elegyet üvegrúddal keverjük ameddig a só meg nem keményszik és kis tömbökben fel nem törik. A keverést 1 óra hosszat mágneses keverővei folytatjuk, majd a kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és vízzel jól mossuk. A szilárd anyagot nitrogénben szárítjuk és így 5,8 g (77 %) színtelen terméket kapunk. Op.: 138 °C (bomlik). 'H-NMR (DMSO-de) ppm (delta): 1,38 (szingulett, 6H), 1,45 (szingulett, 6H), 3,0 — 3,9 (multiplett, 2H), 4,4 (szingulett, 1H), 4,5 (szingulett, 1H), 4,95-5,28 (multiplett, 2H), 5,3-5,66 (multiplett, 2H), 5,89 (szingulett, 2H), 7,15-7,75 (multiplett, 10H); infravörös spektrum: (Nujol*) széles sáv 1805— 1770 cm~'-nél. X-sugár por diffrakció: csúcsok, fokok 2 teta: 9,3, 11,4, 12,2, 13,4, 15,5, 16,2, 16,9, 17,1, 18,3, 18,9, 19,8, 20,6, 22,3, 22,7, 23,4, 25,4, 26,7, 27,3, 29,6, 30,5, 31,7, 33,5, 34,4, 35,1, 36,1, 37,5, 38,6 és 44,7. * Plough Inc, védjegy - ásványolaj jelzés. 2. példa 6 - [D - (2 - amino - 2 - fenil - acetamido)] - penám- 3 - karbonsav -1,1 - dioxo - penicillanoiloxi - metil- észter - 4 - klór - benzolszulfonát - dihidrát 15 g (25,25 mmól) 6 - [D - (2 - amino - 2 - fenil- acetamido)] - penám - 3 - karbonsav - 1,1 - dioxo - penicillanoiloxi - metil - észter 150 ml etil-acetáttal készített oldatához 10 percig adagolunk 4,85 g (25,25 mmól) 4-klór-benzolszulfonsavat 25 ml etilacetátban és 6 ml vízben. Az adagolás befejezése után további 50 ml etil-acetátot adunk hozzá és a kapott elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. A színtelen kristályokat szűréssel elkülönítjük és a kiszűrt anyagot 200 ml etil-éterben szuszpendáljuk, majd ismét leszűrjük. Levegőn történő szárítás hatására 13,7 g színtelen kristályt kapunk. lO g kristályt feloldunk 100 ml metanolban szobahőmérsékleten. A zavarosodási pontig vizet adagolunk, kb. 200 ml. A kapott zavaros oldatot szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, ezalatt a tér nék kikristályosodik. Szűrés után és éjjel levegőn történő szárítás után 7,5 g terméket kapunk, H-NMR (DMSO-de) ppm (delta): 1,36 (szinguleti, 6H), 1,47 (szingulett, 6H), 3,34 (széles, 5H), 3,74 (dd, 1H, J = 4 Hz, 17 Hz), 4,40 (szingulett, IH), 4,51 (szingulett, 1H), 5,08 (multiplett, 2H), 5,48 [multiplett, 2H, (JABq = 4 Hz D20-vel való bevonás hatására)], 5,86 (szingulett, 2H), 7,45 (multiplett, 9H). Analízis a C3IH35012N4S3C1.2H20 képlet alapjár: számított: C% = 45,22; H% = 4,77; N% = 6,81; S% = 11,68; Cl% = 4,31; tál ill: C% = 45,04; H% = 4,83; N% = 6,86;S% = 11,74; Cl% = 4,27. Víz (Karl Fischer) 4,98 (elméleti, 4,37). Röntgen por diffrakció: csúcsok, fokok 2 teta: 8,9, 10,8, 11,3, 13,2, 15,5, 16,0, 17,1, 18,0, 19,3, 20,0, 22,4, 22,7, 23,3, 26,0, 27,9, 30,0, 30,5, 34,1, 34,5, 35,9, 37,5, 38,5 és 44,8. 3. példa 6,31 g (0,01 mól) 6 - [D - (2 - amino - 2 - fenil - acetamido)] - penám - 3 - karbonsav - 1,1 - dioxo - penicillanoiloxi - metil - észter - hidroklorid és 40 ml víz elegyét 20 percig keverjük és leszűrjük. A szűrlethez lassan hozzáadunk 1,80 g (0,01 mól) nátrium-benzolszulfonátot 10 ml vízben oldva. A kapott elegyet 2 óra hosszat keverjük, leszűrjük és a szüredéket vízzel mossuk és vákuumkemencében 45 °C-on szárítjuk. így kapjuk a kívánt kristályos 6 - [D - (2 - amino - 2 - fenil - acetamido)] - penám - 3 - karbonsav - 1,1 - dioxo - penicillanoiloxi - metil - észter - benzolszulfonát - dihidrátot. Ha a nátrium-benzolszulfonát helyett kálium-4- klór-benzolszulfonátot használunk a fenti eljárás során, akkor 6 - [D - (2 - amino - 2 - fenil - acetamide)] - penám - 3 - karbonsav -1,1 - dioxo - penicillanoiloxi - metil - észter - 4 - klór - benzolszulfonátját kapjuk, amely metanol és víz elegyéből történő átkristályosítás után a 2. példa szerinti módon, a kristályos dihidrátot eredményezi. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
