187041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa-hidroxi- delta20-szteroidok előállítására

1

187.041

2

1,6 ml trietil-amint 28 ml abszolút metanolt és 8,1 g tiimetil-foszfitot adunk a 16. példa szerint előállított, a szteroid-származékot tartalmazó elegyhez 20-25 °C hőmérsékleten. Az elegyet 65 °C hőmérsékleten 10,5 óra hosszat keverteíjük, majd ezután csökkentett nyomáson 60 °C hőmérsékleten mintegy 30 ml-re betöményítjük. Ezt követően 1,1 ml trietil-amint és 38 ml metanolt adunk a szuszpenzióhoz, m^jd ismét betöményítjük mintegy 30 ml-re. Az elegyet szűrjük, a szilárd anyagot metanollal mossuk, miután előzőleg —20 °C hőmérsékleten lehűtöttük, majd csökkentett nyomáson szárítjuk;

13,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. Az enol-éter összhozama: 86,5%.

MMR (CDCI3): 0,7-2,7, 3,93, 4,27-4,47, 5,8 -6,3, 6,8-7,4 6.

18. példa

21-metilszulfinü-pregna4,9(l 1),

17(20),20-tetraén-3-on

[(VI) általános képletű vegyület]

7,84 ml szulfuril-ldoridot 20 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk, majd az oldatot lassan 10,4 ml dimetil-szulfidnak 10 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához adagoljuk -15 °C hőmérsékleten.

Az így kapott metilszulfenilklorid-oldatot vákuumban lassan 57,07 g 17a-etiníl-17/3-hidroxi-androszta4, 9(1 l)-dién-3-on (2.409.798. sz. Amerikai Egyesült .dl am ok-beli szabadalmi leírás, IV álalános képletű vegyület) és 72 ml trietil-aminnal 1600 ml vízmentes metilén-kloriddal készült elegyéhez adagoljuk 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet vízzel, majd foszfát-puffer-oldattal, majd ismét vízzel mossuk. A szerves elegyet nátrium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük; olajos terméket kapunk, amit kromatografálunk, ílymódon szilárd anyaghoz jutunk, amit etil-acetátból átkristályosítunk.

IR spektrum: (CHC13) 1660.1032 és 1952 cm'1.

Tömegspektrum adatok: M+’356, 341, 340, 325, 309,293 és 251 mje;

MMR (CDCI3) 0,97, 1,0, 1,35, 2,67, 5,56, ,75 és 6,176

E előállítás

17a-etinil- 110,17/3-dihidroxi-androszt- 4-én-3-on (IV)

5,45 o ll/J.hidroxi-androszt4-én-3,17-diont oldunk fel 700 ml tetrahidrofuránban 25 "C-on. Ehhez az oldathoz 239 ml 1,62 n tetrahidrofurános káliumterc-butoxid-oldatot adunk, majd a szuszpenziót 20 percig kevertetjük, ezután 0 °C hőmérsékleten acetilén-gázt vezetünk mindaddig, amíg a reakció teljes nem lesz. A reakció végét vékonyréteg-kromatográflásan ellenőrizzük. Ezután az acetilén-adagolást leállítjuk, a szuszpenziót -10 °C hőmérsékleten lehűtjük, 62 ml 50 %-os kénsavat adunk hozzá, majd az ■ elegyet 5 UC alatti hőmérsékleten tartjuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, a szuszpenziót 40 °C-ra felmelegítjük, 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, ezután a tetraliidrofuránt atmoszféranyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk; a tetrahidrofuránt vízzel pótoljuk. A szuszpenziót ezután leszűrjük, a

szilárd anyagot vízzel, majd -10 “C-os acetonnal mossuk. A kapott szilárd anyagot 50 °C-on vákuumban szárítjuk; 46,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam ; 95%.

NMR (CDQ3/CO3OD): 1,12,1,47, 2,57,4,35 és 5,62

6.

19. példa

11 (3-hidroxi- 21-fenilszulfinil-pre gna4,17(20), 20-trién J-on (VI)

70 g fentiek szerint előállított 17a-etinil-11/3,17/3- -dihidroxi-androszt4-én-3-ont 875 ml vízmentes metilén-kloridban szuszpendálunk, majd ehhez a szuszpenzióhoz 60 ml trietil-amint adunk. A szuszpenziót -20 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 240 ml 1,2 mólos fenil-szulfenil-klorid-oldatot adunk hozzá mintegy két óra alatt, a műveletet -20-----25 °C hőmérsékleten végezzük keverés közben. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük, ílymódon a túíreagálást elkerüljük. A reakció befejeződése után 24 ml tömény sósavat és 100 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, majd a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, majd vízzel, híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal majd ismét vízzel mossuk. A szerves fázist a szűrést elősegítő szénhidrát-segédanyagot alkalmazva tisztítjuk. A metilén-kloridot atmoszféranyomáson desztilláljuk, és etil-acetáttal helyettesítjük; a kapott szuszpenziót 320 ml térfogatra betöményítjük. A szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben lassan 480 ml forró heptánt adagolunk hozzá; így a kristályosítást befejezzük. A szuszpenziót ezután 5 °C-ra lehűtjük, mintegy egy óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük; 500 mi etil-acetát és heptán 1:1 arányú elegyével négyszer átöblítjük; a szerves fázist vákuumban, 50 °C hőmérsékleten szárítjuk; 85,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam; 92%. A kapott anyag 98%-os tisztaságú a vékonyréteg-kromatográíia-vizsgálat tanulsága szerint. A szárítási veszteség 85 °C nőmérsékleten • 0,06 %, az izzítási maradék 0%.

MMR spektrum (CDC13): 1,15, 1,23, 1,45, 1,47, 4,32,4,33,5,60,6,03 és 6,07.

F előállítás

17a-etinil-11/3,17/3-dilridroxi-androszta-l,4-dién-3-on (IV)

100 g ll/3-hidroxi-androszta-l,4 dién-3,17-diont 1 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az elegyet keverjük, majd jeges vízfürdőn (3-5 °C) 1,56 liter 1,6 mólos tetrahidrofuránnal készült kálium-terc-butoxid-oldatot adunk hozzá.

A hozzáadás befejeződése után az elegyet 1 óra hosszat kevertetjük, majd 3-5 °C hőmérsékleten 6 óra hosszat acetilénnel áramoltatjuk át. Az elegyet ezután egy éjszakán át kevertetjük, majd -50 °C-ra lehűtjük, és 160 ml (9 mól) kénsavat adunk hozzá, ílymódon az elegy pH-ját 0,5 értékre állítjuk (pH mérővel mérve). Az elegyet 40 °C hőmérsékleten 4,5 óra hosf,:at kevertetjük, ezután egy éjszakán át 20-25 °C hőmérsékleten kevertetjük. 1,8 liter vizet adunk az elegyehez, és csökkentett nyomáson

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

7