187002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
6 187002 nőit, Ont,-molt va try prepámét vagy 2-metoxietanolt használunk. (1) Azokat az (I) általános képleté vegyiilrteket, ahol n jetentése 2, előállíthatjak az aláhhi módon is: Egy (VI) általános kt;jilctt’i vegyiiletet - ahol I!1, X ás R1 jelentése a tent megadott -egy (XVI11) általános kéje let ti a-halogén-aeetPüetsa V(;s/.terrel —ahol Z jelentése halogé-natoin és lejelentésen lenti reagáltatnnk és egy (XIX) általános képleté vegyiiletet kapunk, ahol R1, IC, lí, és Z jelentése a fenti. Ez utóbbit dezacetilezziik és így (XX) általános képleté vegyiiletet kapunk, ahol It1, ft', It1 és Z jelentése a fenti ésa (XX) általános képleté vegyiiletet dehalogénezziik és így (IX)általános képleté vegyiiletet kapunk, ahol a szubsztituensek jelentése a fent megadott. Z jelentésében a halogénatom ugyanazt jelenti, mint X jelentésében. Ka a (VI) általános képletéi vegyiiletet (XVIII) általános képleté vegyiilettel reagáltatjuk, és (XIX) általános képleté vegyiiletet kapunk, akkor X és Z jelentése azonos vagy különböző lehet, de legelőnyösebb, ha X jelentése brómatom és Z jelentése klóratom. A reakciót ugyanolyan körülmények között hajthatjuk végre, mint a (VI) és (VII) általános képleté vegyiiletek reakcióját. A (XIX) általános képletéi vegyiiletet dezacetilezve (XX) általános képleté vegyiiletet kapunk. Ezt a reakciót előnyösen oldószerben és rendszerint léig jelenlétében végezzük. Lúgként nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, báriumhidroxidot stb. használhatunk és oldószerként alkanol, pl. metanol, etanol, propanol jöhetnek szóba. A reakció hőmérséklete rendszerint 0—100 °C között van. Ha a reakciót víz jelenlétében végezzük és nem kevesebb, mint 2 ekvivalens bigot használunk, akkor az észterkötés a dezacetilezéssel egyidejűleg hidrolizálódik és így R:1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XX) általános képleté vegyiiletet kapunk. Ha a reakciót vízmentes körülmények között hajtjuk végre, különösen vízmentes báriumhidroxid jelenlétében, akkor olyan (XX) általános képleté vegyiiletet kapunk, ahol R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. Ezekben a reakciókban a használt alkáli mennyisége 1 mól (XIX) általános képleté vegyiiletre számítva 1—5 mól. Az így kapott (XX) általános képleté vegyiiletet dehalogénezziik és igya (IX) általános képleté célvegviiletet kapjuk. Ezt a reakciót előnyösen redukálószer jelenlétében végezzük. Redukálószerként használhatunk pl. hidrogént vagy fém és sav kombinációját. Hidrogén használata esetén előnyös katalitikus reakció végrehajtása, megfelelő katalizátor, pl. palládiumcsontszén,palládiumkorom stb. használata esetén, oldószerként pl. metanolt, etanolt, propanolt vagy etilacetátot használunk. A reakciót előnyösen a reakció során keletkező hidrogénhalogenid megkötésére alkalmas szer, pl. nátriumacetát, káliumacetát vagy ezek vizes oldata jelenlétében végezzük. Fém és sav alkalmazása esetén savként használhatunk hangyasavat, ecetsavat, sósavat és fémként, pl. cinket, vasat, ónt stb. A sav egyaránt alkanolt, pl. metanolt, etanolt stb. használhatunk, a reakció hőmérséklete rendszerint 20—100 °C. Ha az a)—fi) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képleté vegyidet R:! helyén hidrogénatomot tartalmazó szabad karbonsav, akkor ez a vegyidet bázissal ismert módon gvógyászatilag elfogadható sóvá I alakítható. Ilyen sók lehetnek a nátrium-, kálium-, alumínium- és kaleium-sók. Az (I) általános képleté vegyiiletek új vegyéletek, melyeket mindeddig nem írtak le az irodalomban ésa Vegyiiletek hipuglikémiás glükóz-tolerancia fokozó hatást, inzulinérzékenységnövelő hatást mutatnak emlős .illatoknál, pl. egerem, patkányon, nvülon, majmon, valamint emberen. Toxieitásuk igen alacsony és a fenti tulajdonságok eredményeképpen különösen értékes antidiabetikus gyógyszerkészítmények hatóanyagai. ( >rvosi használatra az (I) általános képleté vegyiiletet egy sóját gvógyászatilag elfogadható hordozóval, segédanyaggal vagy hígítóval keverhetjük össze és így dózisformákat, pl. port, granulátumot, tablettát, injekcióit, stb. állíthatunk elő, melyeket biztonságosan adagolhatunk orális vagy más módon. Diabétesz kezelése esetén az (I) általános képleté vegyidet dózisa a betegség komolyságától és más tényezőktől függ. Általában a napi orális dózis egy felnőtt embernél 1—120 mg 'testsiílykg. előnyösen 1—20 mg és ezt előnyösen 2—2 osztott dózisban adagoljuk. A vegyiiletek hasznosságát mutató farmakológiai adatokat az alábbiakban közöljük: 1. Inzulin-érzékenység növelő hatás egéren Biokísérlet: egy inzulin-érzékenységi tesztet hajtottunk végre ICR 7—9 hetes hímnemé egereken, melyeket CE—2 szilárd táppal neveltünk (Japán Clea, K. K.). Öt egérből álló ICR egércsoportoknak 100 mg/kg tesztvegyidetet adagoltunk 5°0-os gumiarábikumoldattal készített szuszpenzió formájában, orálisan, éjjeli éheztetés után ismét 100 mg/kg tesztvegyületet adagoltunk. Egy kontrollcsoportban lévő állatok 5%-os vizes gumiarábikumoldatot kaptak. 20 perccel az adagolás pillanata után 0,1 U/kg inzulint (Regular, Xovo) fecskendeztünk be intraperitoneálisan. Az injekció után 0, 60 és 120 perccel vérmintákat vettünk a szemgödri vénás érfonatból, hogy a vérglükózszintet megmérjük. A glükózszintet enzimtechnikával mértük glükóz-oxidáz alkalmazásával. A tesztvegvületek viszonylagos hatáserősségét a kontrollcsoport átlagos glükózszintjéhez viszonyítva értékeltük ki és a vérgliikóz.szint °0-os csökkentésében fejeztük ki. Eredmények: A teszteredményeket az 1. táblázat nmtatja. 1. Táblázat (I) általános képlet & vegyiiletek R1 R2 R3 n Inzulin-érzékenység teszt Yérglükózszint csökkenése °0 0 perc 60 perc 120 perc 1 ch3 H. H 2 25 28 22 2 ch3 p-Cl H 2 35 19 9 3 ch3 p-Cl H 1 —4 16 21 4 ch3 m-Cl H 2 14 23 10 5 ch3 P-F H 2 6 8 15 6 ch3 m-CF, H 2 —3 10 18 7 CH, P-CF, H 2 7 18 17 5 10 15 20 25 30 35 45 40 50 55 60 4
