186986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinon-ecetsav-származékok előállítására

14

186986

15

»H-NMRiCDCla): S 0,92 (d, 3H, J=6,5 Hz); 1,14 (d,

3H, J=6,5 Hz); 1,85—2,40 (m, 1H); 3,12 (dd, J=

= 6Hz, J=10 Hz); 3,76 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 4,02 (d, J=6 Hz); 4,15+4,63 (ABq, J=14,5 Hz); 6,35—

6,53 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J=9 Hz); 8,05 (s, 1H). 5

4 g cisz- és transz-észter keverékből a komponeneseket oszlopkromatográfiásan elkülönítjük (adszorbens: Kieselgel 60,0,063—0,200 mm, eluálószer : benzol-aceton=

= 98 : 2), így 0,59 g cisz- és 1,14 g transz-etil-[l-(2,4- -dimetoxi-benzü)-3-(l-metil-etd)-4-oxo-2-azetidin-kar- 10 boxilát]-ot kapunk, 1,89 g vegyes frakció mellett.

Transz-izomer: 1H-NMR(CDC13): 8 0,83 (d, 3H, J=

= 6 Hz); 0,92 (d, 3H, J=6 Hz); 1,15 (t, 3H, J=7 Hz); 1,60—2,15 (m, 1H); 2,72-2,93 (m, 1H); 3,50 (d, 1H, J=2,5 Hz); 3,67 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 4,08 (q, 2H, 15 J= 7 Hz); 4,03+4,53 (ABq, 2H, j=14,5 Hz); 6,20—

—6,43 (m, 2H); 7,00 (d, 1H, J=9 Hz).

Cisz-izomer: HI-NMRíCDCL,) : 8 0,85 (d, 3H, J=

= 6 Hz); 1,12 (d, 3H, J=6 Hz); 1,27 (t, 3H, J = 7 Hz); 1,75—2,27 (m, 1H); 3,04 (dd, 1H, J= 6 Hz, J= 10 Hz); 20 3,75 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,96 (d, 1H, J=6 Hz);

4,21 (q, 2H, J=7 Hz); 4,16+4,56 (ABq, 2H, J=

= 14,5 Hz); 6,30—6,53 (m, 2H); 7,10 )d, 1H, J=9 Hz).

d) transz-4-(Diazo-acetil)-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(l- 25 -metil-etil)-2-azetidinon

15,3 g (50 mmol) transz-l-(2,4-Dimetoxi-benzd)-3- -(l-metil-etil)-4-oxo-2-azetidinkarbonsav 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 7,3 ml (52,5 mmol) trietil-amint, majd jéghűtés közben 5,0 ml 30 (52,5 mmol) etil-(klór-formiát)-ot adunk. Az elegyet —15 °C-ra hőtjük és 20 percig ezen a hőfokon keverjük.

A képződött trietil-amin sót argon gáz atmoszférában kiszűrjük. A szűrlethez 22,5 g (150 mmol) N-metil-N-nitrozo-karbamidból készített diazo-metán 230 ml hi- 35 deg éteres oldatát adjuk. Az oldatot keverjük és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Két óraelteltével az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk és oszlopkromatografáljuk: (adszorbens: Kieselgel G, eluálószer: diklór-metán: aceton= 10 : 0,5, 40 200 kPa).

Kitermelés: 10,2 g (61,4 %) cím szerinti vegyidet.

IR(KBr): 2150, 1755, 1640 cm*1.

e) [transz-l-(2,4-Dimetoxi-benzil)-3-(l-metil-etil)-4- 45 -oxo-2-azetidinil ]-eeetsav

1,99 g (6 mmol) transz-4-(Diazo-acetil)-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(l-metil-etil)-2-azetidinon lOOmlperoxidmentes tetrahidrofurán és 50 ml víz elegyével készült oldatát a kiindulási anyag elfogyásáig merülő lámpás 50 pyrex készülékben, nagynyomású higanygőz lámpával (HPK, 125), argon atmoszférában besugározzuk. Az oldatot vákuumban 50 ml-re bepároljuk, a maradékot vízzel 130 ml-re hígítjuk. A vizes oldatot 2,4 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos 55 oldatot háromszor 20 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd a vizes fázist tömény sósavval pH = 2-ig savanyítjuk. A savas oldatot háromszor 20 ml diklór-metánnal extraháljuk, a diklór-metános extraktumokat

egyesítjük, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk.

Kitermelés: 0,62 g (32,4%) cím szerinti vegyidet.

IR(KBr) : 3500—2000, 1730, 1690 cm-1.

f) Benzhidrd-{ [transz-3- ( l-metil-etü)-4-oxo-2-azetidinil]-acetát

3,21 g (10 mmol) [transz-l-(2,4-Dimetoxi-benzd)-3- -(l-metil-etü)-4-oxo-2-azetidind]-ecetsav 20 ml diklór-metánnal készített oldatához 1,94 g (10 mmol) difenil-diazometánt adunk és az elegyet a gázfejlődés megszűntéig keverjük. Az oldatot szárazra pároljuk. A maradékhoz 55mlacetonitrdt,36mlvizet,10,8g (40 mmol) dikálium-perszulfátot (K2S208) és 14,4 g (80 mmol) dinátrium-hidrogén-foszfát dihidrátot (Na2HP04 • 2H20) adunk, majd az elegyet a kiindulási anyag elfogyásáig keverjük és forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a szervetlen sókat kiszűrjük, a kétfázisú szűrletet szétválasztjuk és a vizes fázist háromszor 20 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk (MgS04), bepároljuk. A bepárlási maradékot kromatográfiásan feldolgozzuk (adszorbens: Kieselgel G, eluens: diklór-me-' tán: aceton= 10 : 0,5, 200 kPa).

Kitermelés: 1,52 g (45 %) cím szerinti vegyidet.

Op.: 111 °C.

IR(KBr): 3220, 1750, 1730 cm-1.

Hl-NMRtCDCla): 8 0,96 (t, 3H, J=7 Hz); 1,04 (t, 3H, J=7 Hz); 1,7—2,2 (m, 1H, J=7 Hz), 2,55— —2,62 (m, 1H, J=2 Hz), 2,64 és 2,84 (2H, ABX, Jgem=20 Hz, Jtío=8>2 Hz, 5 Hz), 3,67 (qq, 1H, J= = 2 Hz), 6,04 (s, 1H, diffúz), 6,92 (s, 1H), 7,3 (s, 10H).

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előádítására — ebben a képletben

R1 hidrogénatomot, vagy

1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet — ahol R1 jelentése a fenti és R eltávolítható, amidcsoportot védő szubsztituensként fenücsoportot, vagy egy vagy több 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzilcsoportot jelent — szelektíven eltávolítható X-csoportot szolgáltató észterezőszerrel reagáltatunk, majd az R védőcsoportot eltávolítjuk, és a kapott II általános képletű vegyidéiből, ahol R1 jelentése az (I) általános képletnél megadottal egyező, és X szelektíven eltávolítható észterezőcsoport — az X csoportot lehasítjuk.

2. Az I. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületet észterezőszerként difenddiazometánnal reagáltatjuk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az R védőcsoportot oxidativ úton távolítjuk el.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az X-csoportot reduktív úton távolítjuk el.

1 lapon 3 képlet

Kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója

87.2697 — Kossuth Nyomda, Budapest. Felelős vezető: Bede István vezérigazgató