186975. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazolo-kinazolin-származékok előállítására
4 186975 5 általános képletű köztiterméket — a képletben R, R’, Y, B és Hal jelentése a fenti —- kívánt esetben elválasztjuk, majd gyűrűzárással (IV) általános képletű vegyületté — a képletben R, R’, Y, B és Hal jelentése a fenti — alakítjuk, majd a (IV) általános képletű vegyületet (V) általános képletű vegyülettel—a képletben X jelentése az előzőek szerinti — kezeljük, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítj uk. A (III) általános képletű vegyületben Hal és Halx jelentése előnyösen klóratom. A (II) képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyülettel célszerűen szerves oldószer — például dimetil-formamid — és kívánt esetben egy bázikus tulajdonságú vegyidet jelenlétében reagálta!j uk. A (Ila)általános képletű köztitermék gyűrűzárását célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a vegyületet valamely sav — például p-toluolszulfonsav — jelenlétében hevítjük. A (IV) általános képletű vegyületet célszerűen szerves oldószer —- például toluol —■ és kívánt esetben bázikus tulajdonságú anyag jelenlétében reagáltatjuk az (V) általános képletű vegyülettel. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y 2—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, célszerűen a b) eljárással állítjuk elő, úgy hogy a megfelelő, Y helyén 2—4 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó vegyületet hidrogénezzük, például hidrogénnel, palládium katalizátor jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben előnyösen ekvimoláris mennyiségű savval reagáltatva savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat — amennyiben nem ismertek — úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű savat — a képletben R és R’ jelentése az előzőek szerint — vagy annak valamely észterszármazékát —s például rövidszénláncú alkilészterét — egy (VII) általános képletű izotiocianáttal reagáltatunk, — a képletben Y jelentése a fenti — és a kapott (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben R, R’ és Y jelentése a fenti — hidrazin-hidráttal reagáltatva a kívánt (II) általános képletű vegyületet kapjuk. A (VIII) általános képletű vegyületek közül számos vegyidet ismert. A C. A. 11671 r irodalmi helyen ismertették azokat a (VIII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R és R’ jelentése hidrogénatom és Y jelentése metil-, etil- vagy benzilcsoport. A C. A. 61 8307 g irodalmi helyen pedig megtalálhatók azok a (VIII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R és R’ j elentése hidrogénatom és Y allil- vagy fend csoportot jelent. A többi (VIII) általános képletű vegyület pedig analóg eljárással előállítható. A (II) általános képletű vegyületek közül is számos vegyület ismert. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket például, amelyek képletében R és R’ jelentése hidrogénatom és Y jelentése metücsoport, a C. A. 85 5681 n irodalmi helyen ismertették. Azok a (II) általános képletű vegyületek is ismertek, amelyek képletében R és R’ jelentése hidrogénatom és Y jelentése allilvagy fenilcsoport. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek előállítása még nem ismert, és ahol Y 1—6 szénatomos alkilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet — a képletben R és R’ jelentése a fenti — egy (X) általános képletű vegyülettel — a képletben Y jelentése a fenti — reagálta!,unk, a kapott (XI) általános képletű vegyületet — a képletben R, R’ és Y jelentése a fenti — sav jelenlétében melegítve ciklizáljuk, a kapott (Xllj általános képletű vegyületet — a képletben R, R’ és Y jelentése a fenti — foszforil-kloriddal reagáltatjuk, és a kapott (XIII) általános képletű vegyületet — a képletben R, R' és Y jelentése a fenti — hidrazin-hidráttal reagálta! va a kívánt (II) általános képletű vegyületet kapjuk. A (XI) általános képletű vegyületek egy része ismert. Azokat a (XI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R és R’ hidrogénatomot jelent és Y jelentése n-propd- vagy n-butil-csoport, a C. A. 56 14283 b irodalmi helyen ismertették. A (XII) általános képletű vegyületek közül is ismert néhány, például azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R és R’ jelentése hidrogénatom és Y jelentése n-propd- vagy n-butil-csoport, a C. A. 56 14283 b irodalmi helyen ismertették, míg azok a vegyületek, amelyek képletében R és R’ jelentése hidrogénatom és Y jelentése izopropil-csoport, a C. A. 70 4141 irodalmi helyen kerültek ismertetésre. A (II) általános képletű köztitermékek előállítását a példákban ismertetjük. Mint már említettük, az (I) általános képletű vegyüleiek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik jelentős gyógyhatással rendelkeznek. A vizsgált vegyülelek jelentős antihisztamin és hörgőgörcsoldó hatást mutatnak. A vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaként asztma, hörghurut és allergiás rendellenességek kezelésére használhatók. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatását az alábbiakban ismertetjük. A) Hisztaminnal kiváltott hörgő-összehúzódásra kifejtett hatás vizsgálata altatott tengerimalacon (KBO- teszt) 350—650 g súlyú hím Dunkin—Hartley tengerimalacokat uretánnal altatunk (25 vegyes%-os vizes oldatból 7 ml/kg dózist adunk i.p.). A preparálást Konsett és Rossler módszerével végezzük [Arch. exp. Path. Pharmacol. 71, 1195 (1940)]. Az állatokat 8 ml lökettérfogatú és 52 frekvenciájú lélegeztető szivattyúval lélegeztetjük, amellyel 980 Pa feltöltő nyomást biztosíl unk a tüdőben. A vérnyomást a jobboldali nyaki verőérben mérjük kanül segítségével, amely Statham-féle vérnyomásátalakítóval és Devices M2 kiíróval van összekötve. A vizsgálandó vegyületeket a kanüllel ellátott baloldali nyaki vénába adjuk, és 0,1 ml 0,9 súly%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk be. A vizsgálandó vegyületeket közvetlenül az agonistaként használt hisztamin beadása után adjuk az állatoknak. A légzés változásait SE 905 transzduktor-konverterrel összekapcsolt differenciál átalakítóval mérjük, a trrnszduktor Devices Ma kiíróval van összekötve. Az I. táblázatban megadjuk a vizsgált vegyületek hatásos dózisát (EDS0), amely a hisztaminnal kiváltott tiidő-légtérfogat-csökkenés 50%-os csökkentéséhez szükséges. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
