186974. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3a,7a-transz-4-(7,7-etiléndioxi-3-oxo-oktil)-7abéta-metil-perhidro indán-1,5-dion előállítására
2 186974 3 A találmány tárgya eljárás a (IV) képletű 3a,7a-transz-4-(7,7-etilöndioxi-3-oxo-oktil)-7aß-metil-perhidro-indán-l,5-dion előállítására. Számos értékes gyógyászati hatással rendelkező szteroid tartalmaz a 17«-helyzetben szubsztituenst, amit addíciós reakcióval visznek be a megfelelő 17- -oxo-vegyületbe. Az ilyen típusú szteroidok kiemelkedően jelentős képviselője a 17a-etinil-l 9-nor-tesztoszteron (NET), amely értékes progesztatív hatással rendelkezik. A megfelelő 17-oxo-szteroid, azaz a 19- -nor-androszt-4-én-3,17-dion (NAD) előállítására eddig már igen sokféle módszert ismertettek. Az ismert eljárások túlnyomó részében a 19-nor-androszt-4-én-3,17- -diont olyan biciklusos vagy triciklusos közbenső termékekből alakították ki, amelyek az adott esetben jelenlevő 17-es helyzetű oxo-csoportot védett állapotban (rendszerint az oxo-csoporténál kisebb oxidációs állapotban, például a megfelelő 17ß-alkohol észtereként vagy étereként) tartalmazták (1 903 565 sz. német szabadalmi leírás). Ezekhez az ismert eljárásokhoz viszonyítva jelentős előnyöket biztosítana egy olyan eljárás a 17-oxo-szteroidok szintézisében felhasználható közbenső termékek előállítására, ahol a védett 17-es helyzetű oxo-csoportot tartalmazó vegyületek helyett magukat a szabad oxo-származékokat lehetne felhasználni. A találmány alapja az a felismerés, hogy ilyen közbenső termék előállítható a (II) képletű propionsav-származékból, ha azt pivalinsavval vegyes anhidriddó alakítjuk, és a kapott vegyes anhidridet Grignard reagenssel addícionáltatjuk. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás a (IV) képletű 3a,7a-transz-4-(7,7-etiléndioxi-3-oxo-oktil)-7aß-metil-perhidro-indän-l,5-dion előállítására, amely abban áll, hogy a (ül) képletű 3-(7aß-metil-2,3,3aa,4, 5,6,7a-oktahidro-lH-indén-l,5-dion-4<x-il)-propionsavnak és a pivalinsavnak a vegyes anhidridjet étertípusú oldószerben, mintegy —55 °C és mintegy —80 °C közötti hőmérsékleten (V) általános képletű Grignard reagenssel kezeljük — ahol X klóratomot vagy brómatomot jelent —, majd a Grignard komplexet vízzel elbontjuk. Az így kapott (IV) képletű vegyületet ezt követően gyűrűzárással az (I) képletű 3,3-etiléndioxi-4,5-szeko-I9-nor-androszt-9-én-5,17-dionná, ezt pedig 19-nor-androszt-4-én-3,17-dionná (NAD) alakíthatjuk. Azt tapasztaltuk, hogy a vegyes anhidrid és a Grignard-reagens addíciós reakciója rendkívül nagy hozammal szolgáltatja a megfelelő addíciós vegyületet, és a reakció hozama lényegesen nagyobb a más vegyes anhidridek felhasználásával elérhető értékeknél. A találmány szerinti szintézist az (A) reakcióvázlaton mutatjuk be. A szintézis bevezetéseként a (II) képletű ismert biciklusos dioxo-propionsav-származékot (J. Am. Chem. Soc. 85, 2135-7 (1963) pivalinsavval képezett vegyes anhidridjévé alakítjuk. A vegyes anhidrid előállítása során a (II) képletű savat tercier amin, előnyösen egy trialkilamin, célszerűen trietilamin jelenlétében pivaloilkloriddal reagáltatjuk. A reagensek mólarányát bizonyos határokon belül változtathatjuk ugyan, egy előnyös módszer szerint azonban a (II) képletű savat, a pivaloilkloridot és az aminvegyületet lényegében ekvimoláris mennyiségben használjuk fel. A reakciót előnyösen közömbös oldószerben, például egy éterben, így dietiléterben vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre. Előnyös oldószernek bizonyult a tetrahidrofurán. Ha ebben a lépésben oldószerként étertípusú vegyületet alkalmazunk, és gondoskodunk arról, hogy se a 5 iavklorid, se az aminvegyület ne legyen jelen számottevő fölöslegben, a szintézis következő lépését — azaz 1 Grignard-reakciót — közvetlenül a kapott reakció- Iegyben, azaz a vegyes anhidrid tisztítása és a tercier amin hidrokloridjának eltávolítása nélkül hajthatjuk 10'végre. A vegyes anhidridet körülbelül —50 °C és +20 °C közötti, előnyösen körülbelül —30 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten alakíthatjuk ki. A reakcióidő körülbelül 15 perctől körülbelül 2 óráig terjedhet; a reakj,' ciót célszerűen körülbelül 15—45 perc alatt hajtjuk végre. Egy előnyös eljárásváltozat szerint aminvegyületként trietilamint alkalmazunk, és a reakció menetét a trietilamin-hidroklorid kiválásának megfigyelésével követjük. 2o A képződött (III) képletű vegyes anhidridet kívánt esetben a reakcióelegy szűrése és a szűrlet bepárlása útján elkülöníthetjük; rendszerint azonban előnyösebben járunk el akkor, ha ezt a közbenső terméket nem különítjük el, hanem a vegyes anhidrid tetrahidrofurá- 2g nos oldatát közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. A találmány szerinti eljárás értelmében a (ül) képletű vegyes anhidridet (V) általános képletű Grignardreagenssel — ahol X klóratomot vagy brómatomot je- 30 lent —, vagyis 5-klór-2-pentanon-etilénketálból vagy 5-bróm-2-pentanon-etilénketálból kialakított Grignardreagenssel reagáltatjuk. A reakcióhoz előnyösen az 5- -klór-2-pentanon-etilénketálból kialakított Grignardreagenst használjuk fel. A Grignard-reagens és a (III) 35 képletű vegyes anhidrid mólarányának pontos értéke a reakció szempontjából nem döntő jelentőségű tényező; a reakció kívánt nagyfokú sztereospecificitásának biztosítása érdekében azonban ezeket a vegyületeket körülbelül ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk egy- 40 mással. A Grignard-reagenst önmagában ismert módon állítjuk elő a megfelelő halogénketálból (lásd. C. P. Forbes és munkatársai: J. C. S. Perkins I, 2353 (1957)). A Grignard-reagenst előnyösen tetrahidrofurános oldat formájában használjuk fel, amely a Grignard- 4g reagenst körülbeül 0,5—2,0 mól/liter, célszerűen körülbelül 1,0 mól/liter koncentrációban tartalmazhatja. Általában előnyösen járunk el akkor, ha a Grignardreagenst körülbelül —80 °C és —55 °C közötti (célszerűen körülbelül —70 °C és —65 °C közötti) hőmérsékgQ létén adjuk a vegyes anhidrid oldatához, a Grignardreagens beadagolása után a reakciót körülbelül 0,5— 2 órán át (előnyösen körülbelül 1 órán át) folytatjuk, majd a reakcióelegyet körülbelül —30 °C és —10 °C közötti hőmérsékletre hagyjuk melegedni, végül a Q5 Grignard-komplexet vízzel elbontjuk. A reakcióelegy önmagában ismert módon végzett feldolgozása után termékként a (IV) képletű trioxoketált kapjuk. A találmány szerinti eljárás terméke bázis jelenlété- 00 ben (I) képletű vegyületté ciklizálható. A gyűrűzáráshoz bázisként előnyösen alkálifém-hidroxidokat, így nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot használhatunk fel, és a reakciót vizes oldószerben, előnyösen egy vizes alkoholban, például vizes metanolban hajthatjuk 2
